论文摘要
第一部分PARP抑制剂降低高同型半胱氨酸血症诱导ApoE-／-小鼠动脉粥样硬化斑块面积目的高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，Hhcy）是动脉粥样硬化的一个重要而独立的危险因子。最近的研究表明多聚ADP核糖合成酶[Poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]的活化与Hhcy诱导的内皮功能障碍有关，而后者是Hhcy影响动脉粥样硬化进程的重要机制之一。因此，我们检测PARP抑制剂是否能够降低Hhcy诱导的动脉粥样硬化实验动物模型粥样斑块的面积。方法健康雄性6周龄纯合子ApoE基因缺陷小鼠（ApoE-／-）随机分为普通饮食组或高甲硫氨酸饮食组，每组再分别给予隔天腹腔注射PBS溶解的10mg／kg PARP抑制剂3-aminobenzamide（3-AB）或生理盐水，持续12周。检测血脂及血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）含量，分离心脏及主动脉，测量主动脉窦斑块面积，通过实时定量PCR及Western Blot等方法检测主动脉斑块局部氧化应激相关NADPH氧化酶亚单位p47phox含量、PARP活性及表达。结果高甲硫氨酸饮食诱导ApoE-／-小鼠产生Hhcy，促进氧化应激相关DNA损伤及PARP活化，显著增加粥样斑块面积。喂以普通饮食的ApoE-／-小鼠能够自发产生高脂血症，PARP抑制剂3-AB虽然对其抑制效果不明显，却能在不影响血浆同型半胱氨酸水平和脂质含量的情况下，有效抑制Hhcy诱导的PARP活化，显著降低ApoE-／-小鼠粥样斑块面积达40％。结论PARP抑制剂3-AB显著降低Hhcy诱导的ApoE-／-小鼠动脉粥样硬化斑块面积，可作为有效抑制粥样斑块进程的治疗方法之一。第二部分PARP抑制剂抑制动脉粥样硬化斑块内NF-κB活化及后续炎症因子表达目的检测多聚ADP核糖合成酶[Poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制剂3-aminobenzamide（3-AB）是否能够抑制高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，Hhcy）诱导的ApoE基因缺陷小鼠（ApoE-／-）动脉粥样硬化斑块内核因子-κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）核转移及后续炎症因子的表达。方法健康雄性6周龄纯合子ApoE基因缺陷小鼠（ApoE-／-）随机分为普通饮食组或高甲硫氨酸饮食组，每组再分别给予隔天腹腔注射PBS溶解的10mg／kg PARP抑制剂3-aminobenzamide（3-AB）或生理盐水，持续12周。检测血脂及血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）含量，分离心脏及主动脉，通过Western Blot，免疫组化及实时定量PCR等方法检测主动脉斑块局部胞浆、胞核内及总蛋白中的NF-κB p65、κB抑制蛋白（IκB）及磷酸化IκB（p-IκB）的表达，检测斑块局部炎症因子VCAM-1和MCP-1的表达。结果高甲硫氨酸饮食喂养的ApoE-／-小鼠产生Hhcy，促进主动脉斑块细胞胞核内NF-κB p65及总蛋白中p-IκB的表达增高，即促进NF-κB的核转移，继而提高斑块局部VCAM-1和MCP-1的表达；喂以普通饮食的ApoE-／-小鼠能够自发产生高脂血症，PARP抑制剂3-AB虽然对其抑制效果不明显，却能在不影响血浆同型半胱氨酸水平和脂质含量的情况下，有效抑制伴有Hhcy小鼠NF-κB核内表达及p-IκB的含量，增加胞浆内NF-κB的表达，从而显著降低粥样斑块内炎症因子的表达。结论PARP抑制剂3-AB显著抑制Hhcy诱导的ApoE-／-小鼠动脉粥样硬化斑块内NF-κB核转移及后续炎症因子的表达。第三部分PARP抑制剂促进动脉粥样硬化斑块内细胞凋亡目的检测多聚ADP核糖合成酶[Poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制剂3-aminobenzamide（3-AB）对高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，Hhcy）诱导的ApoE基因缺陷小鼠（ApoE-／-）动脉粥样硬化斑块内细胞凋亡的影响。方法健康雄性6周龄纯合子ApoE基因缺陷小鼠（ApoE-／-）随机分为普通饮食组或高甲硫氨酸饮食组，每组再分别给予隔天腹腔注射PBS溶解的10mg／kg PARP抑制剂3-aminobenzamide（3-AB）或生理盐水，持续12周。检测血脂及血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）含量，分离心脏及主动脉，检测粥样硬化斑块内细胞凋亡情况及相关caspase-3酶蛋白表达情况。结果高甲硫氨酸饮食喂养的ApoE-／-小鼠产生Hhcy，促进主动脉斑块内caspase-3的活化及细胞凋亡；PARP抑制剂3-AB虽然对普通饮食小鼠影响效果不明显，却能在不影响血浆同型半胱氨酸水平和脂质含量的情况下，明显促进Hhcy诱导小鼠斑块内35-KD caspase-3原始蛋白的消耗，即促进caspase-3的活化，进而促进斑块内细胞死亡模式更加倾向于凋亡。结论PARP抑制剂3-AB能够促进Hhcy诱导的ApoE-／-小鼠动脉粥样硬化斑块内细胞凋亡。
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