论文摘要
背景遗传性脊髓小脑性共济失调（Spinocerebellar ataxia,SCA）是一类具有高度临床和遗传异质性的神经系统退行性疾病,因病变多累及小脑及其联络纤维、脊髓和脑干而得名。多于中青年起病（一般30岁左右）,临床上以慢性进行性小脑性共济失调为主要表现,可伴有其他神经功能异常,如:构音障碍、意向性震颤、眼肌麻痹、锥体束征和（或）锥体外系表现等,许多患者尚有其他系统异常表现,如视网膜色素变性、听力障碍、内分泌异常等。其病理改变主要表现为小脑、脑干和脊髓神经细胞变性脱失和胶质增生。SCA多数呈常染色体显性遗传,少数为散发病例。到目前为止,呈常染色体显性遗传的已发现至少28种基因型,其中18种亚型的致病基因已被克隆,包括SCA1、SCA2、MJD1、PLEKHG4、SPTBN2、CACNA1A、SCA7、SCA8、SCA10、TTBK2、PPP2R2B、KCNC3、PRKCG、ITPR1、CNTN4、TBP、FGF14及DRPLA基因。在前期工作中,我们对一个来自中国湖南望城的SCA家系患者进行突变检测排除了SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA6、SCA7、SCA8、SCA10、SCA12、SCA17、SCA27、DRPLA基因型;经连锁分析排除其它已知的SCA亚型:SCA4、SCA5、SCA11、SCA13、SCA14、SCA15、SCA16、SCA18、SCA19、SCA20、SCA21、SCA22、SCA23、SCA25、SCA26、SCA28;通过全基因组扫描结合单体型分析,在D16S415得到最大两点LOD值2.79,并将该SCA家系的致病基因定位于D16S3136与D16S3057之间15cM的区间,位于16q12.1-q13,这是一新的SCA亚型致病基因位点,暂命名为SCA31。目的克隆该新的遗传性脊髓小脑性共济失调亚型的致病基因。方法采用“位置候选克隆”策略,应用生物信息学等方法,筛选10个候选基因;设计合成扩增候选基因外显子及其与内含子交界的引物,用DNA直接测序法对PCR产物测序然后进行序列变异分析。结果应用生物信息学方法筛出10个候选基因,分别为NUP93、IRX3、ZNF423、RSPRY1、ARL2BP、MMP2、CYLD、CES1、MT1B、MT2A基因。应用DNA直接测序方法,未发现致病突变。在NUP93、ARL2BP和MT2A基因未发现任何序列变异。在IRX3、ZNF423、RSPRY1、MMP2、CYLD、CES1、MT1B基因共发现20个序列变异,如:IRX3基因的-235C＞A、-31C＞G、IVS1-46T＞C;ZNF423基因的IVS8-23 G＞A;MMP2基因的IVS2+185G＞A、750C＞T、1149T＞C、IVS8+85G＞C、IVS9+92G＞A、IVS9-66T＞G、IVS11-4G＞A、IVS11-69C＞T;CYLD基因的IVS16+26A＞G、*4561G＞A;RSPRY1基因的IVS10+36T＞C:CES1基因的IVS9-5T＞G;MT1B基因的IVS1-109G＞C、IVS1-112T＞A、IVS1-12G＞T、IVS2+156G＞A。均已被NCBI的dbSNP数据库报道。结论1.排除了NUP93、IRX3、ZNF423、RSPRY1、ARL2BP、MMP2、CYLD、CES1、MT1B、MT2A基因为此新的SCA亚型致病基因的可能:2.发现IRX3基因的-235C＞A、-31C＞G、IVS1-46T＞C;ZNF423基因的IVS8-23G＞A;MMP2基因的IVS2+185G＞A、750C＞T、1149T＞C、IVS8+85G＞C,IVS9+92G＞A,IVS9-66T＞G,IVS11-4G＞A,IVS11-69C＞T;CYLD基因的IVS16+26A＞G、*4561G＞A;RSPRY1基因的IVS10+36T＞C;CES1基因的IVS9-5T＞G;MT1B基因的IVS1-109G＞C、IVS1-112T＞A、IVS1-12G＞T、IVS2+156G＞A等20个序列变异,均是NCBI的dbSNP数据库已报道的序列变异。
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