论文摘要
目的探讨青蒿素（artemisinin）对p53突变型宫颈癌HeLa细胞及p53野生型宫颈癌Siha细胞的裸鼠移植瘤模型的放射敏感性的影响。通过比较分析青蒿素对具有不同p53功能的宫颈癌细胞的裸鼠移植瘤的放射敏感性,进一步研究放射增敏作用的机理。方法每种细胞建立20只裸鼠皮下宫颈癌移植瘤模型,将荷瘤鼠随机分为空白对照组、青蒿素组、单纯照射组、照射加青蒿素组。空白对照组及单纯照射组给予植物油0.2mL/d腹腔注射,青蒿素组及照射加青蒿素组给予植物油与青蒿素的悬浊液50mg.kg-1.d-1腹腔注射,各组用药均连续6d。6d后照射组给予荷瘤鼠右后肢移植肿瘤10Gy剂量一次性局部照射,照射后第14天脱颈处死荷瘤鼠。（1）测量每组肿瘤重量和体积,计算抑瘤率和肿瘤生长抑制率;（2）利用免疫组化法检测移植瘤TUNEL细胞凋亡和肿瘤组织的微血管密度,研究青蒿素对HeLa、Siha细胞的裸鼠移植瘤的放射敏感性的影响。（3）应用流式细胞术检测青蒿素联合γ射线作用后,HeLa和Siha细胞裸鼠移植瘤的细胞周期分布情况;（4）应用Western-blot法分析青蒿素联合γ射线作用后对移植瘤细胞周期调控相关蛋白wee1,cyclinB1,cdc2表达水平的影响。结果（1）HeLa细胞裸鼠移植瘤的照射加青蒿素组移植瘤的质量和体积与其他三组的差异有统计学意义（P<0.05）,但青蒿素组与空白对照组的差异无统计学意义（P>0.05）;Siha细胞裸鼠移植瘤的照射加青蒿素组移植瘤质量和体积与单纯照射组的差异无统计学意义（P>0.05）,青蒿素组与空白对照组的差异无统计学意义（P>0.05）。HeLa细胞的青蒿素组、单纯照射组、照射加青蒿素组的抑瘤率和肿瘤生长抑制率分别为4.00%、31.49%、58.03%和5.57%、29.02%、51.03%;Siha细胞各组的抑瘤率和肿瘤生长抑制率分别为0、33.00%、38.13%和0、37.39%、28.94%。（2）免疫组织化学法检测肿瘤组织微血管密度显示:HeLa细胞组的照射加青蒿素组的微血管密度与其他三组的差异有统计学意义（P<0.05）,但青蒿素组与空白对照组的差异无统计学意义（P>0.05）;Siha细胞组的照射加青蒿素组的微血管密度与单纯照射组的差异无统计学意义（P>0.05）,青蒿素组与空白对照组的差异无统计学意义（P>0.05）。（3）TUNEL法检测凋亡显示:HeLa细胞组的照射加青蒿素组的凋亡率与其他三组的差异有统计学意义（P<0.05）,但青蒿素组与空白对照组的差异无统计学意义（P>0.05）;Siha细胞组的照射加青蒿素组的凋亡率与单纯照射组的差异无统计学意义（P>0.05）,青蒿素组与空白对照组的差异无统计学意义（P>0.05）。（4）流式细胞仪分析细胞周期显示:对于HeLa细胞裸鼠移植瘤组,照射加青蒿素组的G0/G1期细胞比例高于单纯照射组（P<0.05）,照射加青蒿素组的G2/M期细胞比例则低于单纯照射组（P<0.05）;对于Siha细胞移植瘤组,照射加青蒿素组与单纯照射组相比,G0/G1期、G2/M期细胞含量均无明显变化（P>0.05）;（5）Western-blot分析显示:对HeLa细胞移植瘤组,照射加青蒿素组wee1蛋白表达量较单纯照射组减少,cyclinB1蛋白较单纯照射组增加,cdc2蛋白变化不明显;在Siha细胞移植瘤组,照射加青蒿素组wee1蛋白、cyclinB1蛋白、cdc2蛋白表达量较单纯照射组均无明显变化。结论（1）青蒿素联合γ射线照射后对p53突变型宫颈癌HeLa细胞的裸鼠移植瘤的生长有明显的抑制作用,而对p53野生型宫颈癌Siha细胞的裸鼠移植瘤无明显作用。（2）青蒿素能抑制p53突变型宫颈癌HeLa细胞裸鼠移植瘤经γ射线照射后的肿瘤组织的微血管密度,而对p53野生型宫颈癌Siha细胞裸鼠移植瘤受照后的微血管密度无影响;（3）青蒿素能增加p53突变型宫颈癌HeLa细胞裸鼠移植瘤经γ射线照射后的细胞凋亡率,而对p53野生型宫颈癌Siha细胞裸鼠移植瘤受照后的细胞凋亡率无影响;（4）青蒿素能抑制p53突变型宫颈癌HeLa细胞的裸鼠移植瘤由电离辐射所诱导活化的G2/M期阻滞,从而使更多带有放射损伤的细胞因得不到足够时间进行修复,直接进入有丝分裂期,发生细胞死亡;而对p53野生型宫颈癌Siha细胞裸鼠移植瘤受照后的细胞周期无影响;（5）γ射线照射后,可通过增加周期蛋白wee1的表达,降低cyclinB1的表达,诱导p53突变型宫颈癌HeLa细胞裸鼠移植瘤发生G2/M期阻滞;青蒿素联合照射后使wee1的表达量降低,cyclinB1的表达量增高,从而减弱G2/M期阻滞效应,发挥放射增敏作用。p53野生型宫颈癌Siha细胞裸鼠移植瘤经照射后G2/M期相关蛋白的表达无明显变化;HeLa和Siha细胞的裸鼠移植瘤经青蒿素联合γ射线照射后,cdc2蛋白的表达量均无明显变化。
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