论文摘要
目的:制备日服一次,含药量为200mg/片的BT307混合骨架缓释片,摸索中间体颗粒粉体学性质与片剂质量之间的关系,对其释药机理进行探讨,为该品种缓释片的工业化生产奠定基础,提高生产过程中产品质量的可控性。方法:考察HPMC的粘度和用量、kollidon（?）SR和其它辅料的用量以及压片压力对BT307缓释片颗粒粉体学参数或片剂释放度的影响,在此基础上确定了基本处方和工艺,采用L9（34）正交表进行正交设计,得出最优处方。探讨中间体颗粒的粒度分布标准偏差、休止角、压缩度、含水量与片剂的抗张强度、脆碎度、片重差异极值的函数关系。通过数学模型的拟合对缓释片进行释药机理的分析。确定缓释片释放度、含量、有关物质含量的测定方法,以释放度、含量、有关物质含量为考察指标,对三批样品进行初步的稳定性考察。结果:通过正交设计确定的最优处方为:HPMCK4M用量为片重的30%,乳糖用量为片重的15%,kollidon（?）SR用量为片重的5%,以5%PVP50%乙醇溶液为粘合剂,湿法制粒,压片压力为8-10kg/cm2。制得最优处方的中间体颗粒,中间体的粉体学参数测定结果表明:中间体颗粒有较好的流动性,粒径分布集中。三批缓释片的释放度均符合要求,批间重复性良好。颗粒的临界相对湿度在RH67-68%之间。对各湿度下10天的中间体颗粒的粉体学参数进行测定,与0天颗粒的相关参数比较,RH60%以上10天时颗粒的流动性明显下降（休止角>40°,压缩度>20%）,含水量升高,以此确定颗粒生产和储存环境的相对湿度应控制在RH60%以下。颗粒的粉体学参数与片剂质量指标之间的函数关系为:以颗粒的休止角为自变量X1,压缩度为自变量X2,片重差异极值为因变量Y1,脆碎度为因变量Y2,Y1=0.192X1+0.092 X2-7.398（r=0.9921）,Y2=0.0348X1+0.174 X2-3.58（r=0.9543）。在压片压力一定的情况下,以颗粒的含水量为自变量X1,粒径分布分布标准偏差为自变量X2,压缩度为自变量X3,休止角为自变量X4,片剂抗张强度为因变量 Y3,Y3=0.0384X1-0.0699 X2-0.0731 X3-0.0036 X4+8.891（r=0.8997）,P<0.001时,认为上述函数关系式在观测范围内具有显著的统计学意义。缓释片的释放比较接近Higuchi方程,拟合结果为Q =30.193 kt1/2-8.09（r=0.9945）。当释放度Q<80%时,运用Ritger-Peppas方程进行拟合,得:lnQ=0.555 lnt+3.366（r=0.9970）,提示药物的释放为扩散与溶蚀相结合的形式。Harland方程的分析结果表明,与HPMC骨架片相比,5%kollidon（?）SR的加入会延长扩散释药占主导地位的时间。影响因素10天的考察结果表明,缓释片在光、湿、热下均能保持稳定,强光下缓释片的有关物质含量几乎无变化,高温、高湿条件下样品有关物质含量增长较小（0.10%、0.11%）。以有关物质含量、体外释放度及含量为考察指标,与0天缓释片相比,加速试验及6个月长期稳定性试验的测定数据没有明显变化。结论:BT307缓释片处方合理,制备工艺可行,质量稳定可控,可以通过对缓释片颗粒粉体学相关参数的控制对片剂的质量进行监控。