海洋硫酸多糖916对普伐他汀在大鼠体内药代动力学影响

论文摘要

普伐他汀是胆固醇合成过程中限速酶HMG-CoA还原酶的抑制剂,临床用于治疗高脂血症,并用于降低心脑血管疾病、肾病综合征、糖尿病性高脂血症的发生率。硫酸多糖药物916具有良好的抗动脉粥样硬化活性,目前,已经国家药品监督管理局批准作为I类新药进入临床研究。为了治疗混合型高血脂症,临床常将他汀类药物与其它类的降血脂药和抗动脉粥样硬化药物联合使用。本实验以大鼠为对象研究916与普伐他汀合用时对普伐他汀药代动力学的影响,为临床安全用药提供依据和参考。1.建立了高效液相色谱分析体内普伐他汀含量的方法。生物样品预处理采用乙腈沉淀蛋白与固相萃取联合的方法;流动相为乙腈和磷酸二氢钠缓冲盐（pH 3.0）,色谱柱为C-l8反相柱;考察了方法的精密度、重现性和回收率,实验证明该方法灵敏度高,精密度和重现性较好,可用于血浆、肝脏、肌肉中普伐他汀的含量测定。2.采用口服灌胃给药,研究了合用药物916后对普伐他汀在雄性和雌性大鼠体内药动学的影响。结果发现合用916后,在雄、雌性大鼠体内普伐他汀的达峰血药浓度CMax显著性降低（P<0.05）,但AUC0→∞无显著性变化（P>0.05）。同时雄性大鼠体内普伐他汀t1/2显著增加,ke显著降低（P<0.05）,雌性大鼠体内t1/2和ke虽有所降低但无显著性差异（P>0.05）。3.采用大鼠在体小肠回流试验法,研究了合用药物916后对普伐他汀吸收情况的影响。结果发现,普伐他汀与药物916合用后Ka值减小（P<0.05）,普伐他汀的吸收百分率无显著性差异（P>0.05）。推测药物916影响了普伐他汀在小肠部位的吸收速度,使普伐他汀的吸收延迟,但对总吸收百分率无显著影响。4.研究了单剂量灌胃及合用药物916后对普伐他汀在肝脏和肌肉中的分布的影响。结果发现合用916后0.4h肝脏中普伐他汀含量较单用时显著降低（P<0.05）,1.5h肝脏中普伐他汀含量无显著性变化（P>0.05）,4h时肝脏中普伐他汀浓度显著性升高（P<0.05）。肌肉中普伐他汀含量在不同时间点虽有所降低但无显著性差异（P>0.05）。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 第一章 916 与 PV 合用对 PV 在大鼠体内药动学的影响
• 1.1 实验材料和仪器设备
• 1.1.1 试剂与材料
• 1.1.2 仪器设备
• 1.1.3 实验动物
• 1.2 色谱条件
• 1.3 血浆样品的预处理方法
• 1.3.1 血浆的制备
• 1.3.2 预处理方法
• 1.3.2.1 有机溶剂及无机盐沉淀蛋白法
• 1.3.2.2 固相小柱提取方法
• 1.3.2.3 氯仿提取
• 1.4 普伐他汀体内分析方法的建立
• 1.4.1 普伐他汀贮备液的配制
• 1.4.2 曲安奈德贮备液的配制
• 1.4.3 血浆样品的处理与测定
• 1.4.4 标准曲线的制备
• 1.4.5 方法专属性考察
• 1.4.6 灵敏度试验
• 1.4.7 提取回收率
• 1.4.8 精密度试验
• 1.4.9 稳定性试验
• 1.4.9.1 室温放置24h 稳定性
• 1.4.9.2 -20℃冷冻保存二周
• 1.4.9.3 冻融3 次
• 1.5 普伐他汀药动学参数测定
• 1.5.1 实验方案的确定
• 1.5.1.1 单次给药普伐他汀的实验方案
• 1.5.1.2 普伐他汀与 916 合用的实验方案
• 1.5.2 试验结果
• 1.5.2.1 雄性大鼠单次给药普伐他汀与合用916 后的结果
• 1.5.2.2 雌性大鼠单次给药普伐他汀与合用916 后的结果
• 1.5.3 药动学参数的计算
• 1.5.3.1 非隔室模型计算结果
• 1.5.3.2 数理统计结果
• 1.6 讨论与小结
• 1.6.1 讨论
• 1.6.2 小结
• 第二章 916 与 PV 合用对 PV 大鼠在体肠吸收的影响
• 2.1 实验材料和仪器设备
• 2.1.1 试剂与材料
• 2.1.2 仪器设备
• 2.1.3 实验动物
• 2.2 色谱条件
• 2.3 普伐他汀在体肠吸收方法学的建立
• 2.3.1 肠循环液（Kreb-Ringer’s （K-R）营养液）的配制
• 2.3.2 样品处理
• 2.3.3 普伐他汀与酚红标准曲线的制备
• 2.3.4 方法专属性考察
• 2.3.5 方法回收率及日内、日间精密度
• 2.3.6 稳定性实验
• 2.4 普伐他汀吸收动力学参数测定
• 2.4.1 肠吸收实验方法
• 2.4.2 数据处理
• 2.4.2.1 吸收速率常数的计算
• 2.4.2.2 最大吸收百分率的计算
• 2.4.3 普伐他汀吸收动力学测定结果
• 2.5 讨论与小结
• 2.5.1 讨论
• 2.5.2 小结
• 第三章 916 与 PV 合用对 PV 在大鼠体内分布的影响
• 3.1 实验材料和仪器设备
• 3.1.1 试剂与材料
• 3.1.2 仪器设备
• 3.1.3 实验动物
• 3.2 色谱条件
• 3.3 组织样品的处理与测定
• 3.3.1 组织匀浆液的制备
• 3.3.2 组织匀浆液处理方法
• 3.4 普伐他汀组织分析方法的建立
• 3.4.1 普伐他汀贮备液的配制
• 3.4.2 曲安奈德贮备液的配制
• 3.4.3 标准曲线的制备
• 3.4.3.1 肝组织标准曲线的制备
• 3.4.3.2 肌肉组织标准曲线的制备
• 3.4.4 方法专属性考察
• 3.4.5 提取回收率
• 3.4.6 精密度试验
• 3.4.7 稳定性试验
• 3.4.7.1 室温放置24h 稳定性
• 3.4.7.2 -20℃冷冻保存二周
• 3.4.7.3 冻融3 次
• 3.5 普伐他汀组织分布测定结果
• 3.5.1 动物实验方法
• 3.5.2 实验结果
• 3.6 小结
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢
• 个人简历
• 发表的学术论文