新型药物修饰剂的合成及在小分子药物修饰中的应用

论文摘要

化学修饰技术是现代药物改性中最常用的一种药物改性技术,该技术是利用化学反应的方法将药物枝接到修饰剂上,通过修饰剂局部改变药物结构的方法达到改进药理药效的一种手段。目前研究的化学修饰剂很多,其中聚乙二醇及其衍生物因具有良好的水溶性、生物相容性以及免疫原性等优点,已被广泛的应用于生化和医药领域。本论文通过不同的合成方法,以不同分子量的聚乙二醇(PEG)和单甲氧基聚乙二醇(mPEG)为原料,制备了几种聚乙二醇衍生物,其中基于PEG与柠檬酸、苹果酸的衍生物文献未曾报道,它们是具有分枝结构的多羧基PEG,具有潜在的良好药物运载能力。有关化合物采用红外光谱仪、核磁共振仪及质谱仪对各步合成的产物进行了表征,实验结果证明达到了预期的目的、获得较为满意的结果。为了考察新合成修饰剂的修饰性能,选择其中一种对小分子药物紫杉醇进行了修饰,得到了一种新的聚乙二醇修饰紫杉醇前药。考察了紫杉醇与这种新的前药在载药量(紫杉醇的含量)、水溶性等方面的差异。结果表明:与原药相比,用新合成修饰剂修饰后得到的紫杉醇前药无论是在载药量,还是水溶性方面都有了显著的提高。另外还考察了这种PEG修饰紫杉醇对人胰腺癌SW1990细胞的体外抑制活性。IC50结果表明,使用新型修饰剂修饰的紫杉醇对这种癌细胞具有比紫杉醇更好的肿瘤抑制活性。初步的实验表明,和紫杉醇相比,新型修饰剂修饰紫杉醇的效果更好一些。综合上述分析,新型分枝型聚乙二醇修饰的紫杉醇是具有开发前景的一种水溶性前药。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 引言
• 第一章 文献综述
• 1.1 聚乙二醇的结构和性质
• 1.2 药物的聚乙二醇修饰
• 1.3 聚乙二醇修饰的方法
• 1.4 聚乙二醇修饰的进展
• 1.5 本论文的研究内容
• 第二章 单羧基聚乙二醇衍生物的合成
• 2.1 实验试剂与仪器
• 2.1.1 实验试剂
• 2.1.2 实验仪器
• 2.2 mPEG 与丁二酸/酐的酯化合成
• 2.2.1 化学催化mPEG 与丁二酸/酐的酯化合成
• 2.2.2 微波催化mPEG 与丁二酸/酐的酯化合成
• 2.2.3 联合催化mPEG 与丁二酸/酐的酯化合成
• 2.2.4 催化反应取代度的测定
• 2.2.5 催化反应产物的纯化及结构表征
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 催化反应方式的选择
• 2.3.2 反应条件对催化反应的影响
• 2.3.3 原料配比的影响
• 2.3.4 微波辐射功率的影响
• 2.3.5 反应时间的影响
• 2.3.6 产物的图谱分析
• 2.4 结论
• 第三章 分枝型聚乙二醇修饰剂的合成
• 3.1 由羧基聚乙二醇制备分枝型聚乙二醇修饰剂
• 3.1.1 试剂及准备
• 3.1.2 端羧基聚乙二醇的制备
• 3.1.3 端羧基聚乙二醇的结构分析
• 3.1.4 分枝型聚乙二醇修饰剂的合成
• 3.1.5 结果与讨论
• 3.1.6 小结
• 3.2 由双端氨基聚乙二醇制备多羧基聚乙二醇
• 3.2.1 实验仪器及试剂
• 3.2.2 合成实验
• 3.2.3 结果与讨论
• 3.2.4 结论
• 第四章 分枝型聚乙二醇修饰的紫杉醇及其性能
• 4.1 聚乙二醇修饰剂对紫杉醇的化学修饰
• 4.1.1 主要实验仪器与试剂
• 4.1.2 分枝型聚乙二醇-紫杉醇偶联物的制备
• 4.1.3 分枝型聚乙二醇-紫杉醇偶联物的结构解析
• 4.1.4 结论
• 4.2 分枝型修饰剂-紫杉醇偶联物的理化性能测定
• 4.2.1 主要实验材料及相关实验仪器
• 4.2.2 测试方法
• 4.2.3 结果与讨论
• 4.2.4 结论
• 第五章 结论与展望
• 5.1 结论
• 5.2 展望
• 参考文献
• 相关图谱
• 致谢