双氯芬酸钠固体分散体—壳聚糖海藻酸钠微球的研究

论文摘要

目的:本文在药剂学基本理论的指导下,通过将双氯芬酸钠（Diclofenac sodium , DS ）制成固体分散体（Solid dispersion,SD）延缓药物的释放,再将药物固体分散体制成双氯芬酸钠壳聚糖/海藻酸钠微球（ Diclofenac sodium solid dispersion chitosan/sodium alginate -microsphere, DS-SD-CS/SA-MS）,利用微球溶胀特性,增强药物在体内的作用,减少双氯芬酸钠对胃肠道的刺激,降低毒副作用,延长作用时间,提高其顺应性。并对药物进行稳定性考察和体内药动学的研究。方法:（1）对双氯芬酸钠进行处方前研究,测定双氯芬酸钠的平衡溶解度,解离常数、表观油水系数等,建立双氯芬酸钠的体外分析方法。（2）采用溶剂-熔融法制备双氯芬酸钠固体分散体（Diclofenac sodium solid dispersion,DS-SD）,通过单因素考察优化处方,并对其进行表征。（3）采用外部凝胶化法制备双氯芬酸钠固体分散体-壳聚糖海藻酸钠微球,通过对微球的多因素考察,正交设计优化微球的处方工艺,并对微球的理化性质和稳定性进行考察。（4）将双氯芬酸钠固体分散体-壳聚糖海藻酸钠微球作为口服缓释制剂,通过大鼠灌胃给药,研究药物制剂的体内动力学特征。结果:（1）全面掌握双氯芬酸钠的理化性质,建立了一套可行的分析测试方法。双氯芬酸钠溶解度较大,油水分配系数随pH值升高而升高。（2）通过实验确定制备双氯芬酸钠固体分散体的脂质材料为巴西棕榈蜡,药脂比为1∶4的固体分散体缓释效果最好。（3）以包封率、载药量为评价指标,通过正交实验优化制备微球的处方为:乳化剂司盘浓度为0.5 mL?mL-1,转速为500r?min-1,氯化钙浓度为0.8g?mL-1,微球粉体学性质考察结果符合要求,流动性较好。在此条件下制备的微球包封率为23.93%,载药量为3.38%。扫描电镜照片显示微球近似球形,边缘清晰,微球平均粒径为112.40μm,且大小在50-200μm内的微球占总数的87%;粉体学性质考察结果符合要求,流动性较好;载药微球体外释放符合Higuichi方程。（4）双氯芬酸钠原料药、固体分散体和双氯芬酸钠壳聚糖/海藻酸钠微球三种制剂灌胃给药,大鼠体内的双氯芬酸钠血药浓度经时曲线符合一室模型,与原料药比较,微球制剂的体内半衰期明显延长,其相对生物利用度为溶液剂的106.4%,具有生物等效性。结论:通过用脂质材料和双氯芬酸钠制成固体分散体,能够延缓双氯芬酸钠的溶出速度,通过海藻酸钠和壳聚糖结合形成的微球,能够增强微球囊壁的物理强度,明显减缓释药速度,达到减小双氯芬酸钠对胃肠道刺激的目的,而且可以降低给药频率,改善病患的顺应性,因此适合作为缓释制剂供口服给药。

论文目录

• 中文提要
• Abstract
• 引言
• 第一章 双氯芬酸钠的处方前研究
• 材料
• 方法与结果
• 讨论与小结
• 第二章 双氯芬酸钠固体分散体的制备
• 材料
• 方法与结果
• 讨论与小结
• 第三章 双氯芬酸钠固体分散体-壳聚糖海藻酸钠微球的制备
• 材料
• 方法与结果
• 讨论与小结
• 第四章 双氯芬酸钠固体分散体-壳聚糖海藻酸钠微球的稳定性考察
• 材料
• 方法与结果
• 讨论与小结
• 第五章 双氯芬酸钠固体分散体-壳聚糖海藻酸钠微球的药代动力学研究
• 材料
• 方法与结果
• 讨论与小结
• 全文总结
• 参考文献
• 攻读学位期间发表的论文
• 攻读学位期间参加的学术会议
• 致谢