他汀类药物在大鼠体内的药代动力学—药效学关系研究

论文摘要

许多前景很被看好的药物在临床前阶段往往因为药代动力性的原因被提前淘汰,因此要对药物临床前药代一药效cPK—PD等特性进行早期评价和预测,利用体内生物指标（BioMarker）来预测药物疗效,以及根据安慰剂状态卜的治疗数据来估计治疗组与安慰剂组之间的差异,这是新药研究的必经途径。本实验基于综合利用药物分子的体外和动物数据、个体遗传资料、疾病棚关分子生物学数据、化合物分子结构一药效相关性、P450酶等药物代鲥酶基因型和表型一约物代谢动力学相关性、药物血液浓度一临床反应相关性等相关关系,为建立相关转化医学数学模型建立一个统一的疾病治疗模型,用以预测系列化合物体内药代一药效动力学等药物研发与应用特性。在高脂血症的治疗中,他汀类药物作为降脂的首选药物,当按照标准剂量使用时,一些对对肌肉所产生的不良反应（如肌病和横纹肌溶解症）是罕见的;但是随着病程的发展,使用的剂量也随之发生变化,而不良反应也呈一定程度的棚关性,这种风险在不同的他汀类药物之间各有不同,并在使用较大剂量以及存在药物相互作用的情况下有所升高。本实验在高脂血症大鼠模型卜成功建立起了基于药物暴露水平（药代动力学参数Auc）的药效药代预测模型,此模型存药代动力学（Auc）变化范围内（0—10.96倍）（Auc变化）线性关系良好,Y=O.0843x+7.5956 （r2=0.9477）,可以预测高脂血症的晕要药效指标甘油三酯TG和药物暴露水平之间的关系。本模型的最大优点在于可以在知道药代动力学的相关数据基础L对药效进行预测,研发人员将能够迅速地决定研发过程、剂型需求、常用剂量,个体及群体间的差异范围等需要进行的研究内容,以决定其进一步研发的价值,从而指导剂型丌发;在他汀类的系列药物合成中对于同系物可以进行预测,提前筛选出潜力好的候选小分子化合物:在临床上随着研究的进一步深入和完善可以对治疗方案进行优化,并对可能带来的收益和风险做评估。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 英文缩写索引
• 第一章 绪论
• 1.1 他汀类药物研发概述及临床应用
• 1.2 课题研究意义和立项依据
• 1.3 研究内容及技术路线
• 第二章 他汀类药物在大鼠体内的药效学研究
• 2.1 实验材料与方法
• 2.2 模型大鼠给药
• 2.3 样品采集及药效验证
• 第三章 他汀类药物的药代动力学研究
• 3.1 他汀类药物 LC-MS-MS 检测方法的建立
• 3.2 他汀类药物的药代动力学实验
• 3.3 药代动力学结果
• 3.4 分析及讨论
• 第四章 药效与药代学结合模型
• 4.1 量效反应关系
• 4.2 结果
• 第五章 结论
• 5.1 结论
• 5.2 讨论
• 参考文献
• 个人简历、在学期间发表的学术论文及取得的研究成果
• 致谢