多西他赛原料药的开发研究

论文摘要

多西他赛,化学名5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,130α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2’R,3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯,是一种重要的新型抗肿瘤药物。1996年经FDA确认开始广泛用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等的治疗。多西他赛属于紫杉醇类药物,且抗癌活性远高于紫杉醇,其独特的抗癌机理和广谱高效的抗癌活性使其具有很好的市场应用前景。采用10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ（10-DABⅢ）为起始原料,首先保护反应活性相对较强的7,10位羟基,控制反应温度在5℃以下滴加2,2,2-三氯乙氧基甲酰氯,反应30-60mmin,制得C-7,C-10-三氯乙氧羰基保护的7,10-二（三氯乙氧羰基）-10-DABⅢ,收率达93%以上;然后选择正丁基锂（n-BuLi）作为反应催化剂,与三乙基硅氧基保护羟基的消旋四元环侧链酯化偶联,生成2’-三乙基硅基-7,10-二-三氯乙氧基碳酰基-多西他赛,投料比为7,10-二（三氯乙氧羰基）-10-DAB：催化剂：四元环=1：1.2：2.5,温度控制在-40～-45℃,收率可达到85%以上；再将偶联产物在醋酸/甲醇/水体系中溶解,用锌粉还原脱去保护基,合成得到多西他赛粗品,收率>95%：粗品经过柱层析和重结晶精制得到多西他赛产品。反应路线总收率达到30%,产品含量达到99.0%以上。该工艺确立了各步反应的最佳反应条件,采用红外光谱、质谱,元素分析,核磁共振氢谱、碳谱等对所得化合物进行表征,确证所制得样品为多西他赛。本合成研究结果表明,该合成工艺具有原料易得,反应条件温和,分离纯化方便,收率高,适合工业化生产等优点,具有重要的推广应用价值。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 1 绪论
• 1.1 多西他赛简介
• 1.2 多西他赛的临床应用
• 1.2.1 非小细胞肺癌
• 1.2.2 卵巢癌
• 1.2.3 乳腺癌
• 1.3 药代动力学研究
• 1.4 多西他赛的市场调研
• 1.5 本课题研究目的及意义
• 2 多西他赛合成路线及工艺路程的选择
• 2.1 多西他赛合成研究进展
• 2.1.1 10-DAB中母环保护基团的选择
• 2.1.2 侧链的选择
• 2.1.3 侧链与10-DAB保护物的偶联对接
• 2.2 多西他赛合成工艺路线选择
• 2.3 工艺流程图
• 3 多西他赛的合成工艺研究
• 3.1 主链保护
• 3.1.1 原料试剂
• 3.1.2 操作过程
• 3.1.3 结果与讨论
• 3.1.3.1 合生产工艺研究
• 3.1.3.2 产品质量控制
• 3.2 接枝缩合
• 3.2.1 原料试剂
• 3.2.2 操作过程
• 3.2.3 结果与讨论
• 3.2.3.1 生产工艺研究
• 3.2.3.2 产品质量控制
• 3.3 接枝物层析
• 3.3.1 原料试剂
• 3.3.2 操作过程
• 3.3.3 结果与讨论
• 3.3.3.1 生产工艺研究
• 3.3.3.2 产品质量控制
• 3.4 脱保物制备
• 3.4.1 原料试剂
• 3.4.2 操作过程
• 3.4.3 结果与讨论
• 3.4.3.1 生产工艺研究
• 3.4.3.2 产品质量控制
• 3.5 脱保物层析
• 3.5.1 原料试剂
• 3.5.2 操作过程
• 3.5.3 结果与讨论
• 3.5.3.1 生产工艺研究
• 3.5.3.2 产品质量控制
• 3.6 多西他赛预精制
• 3.6.1 原料试剂
• 3.6.2 操作过程
• 3.6.3 结果与讨论
• 3.6.3.1 生产工艺研究
• 3.6.3.2 产品质量控制
• 3.7 多西他赛精制
• 3.7.1 原料试剂
• 3.7.2 操作过程
• 3.7.3 结果与讨论
• 3.7.3.1 生产工艺研究
• 3.7.3.2 产品质量控制
• 4 生产工艺要点与多西他赛结构确证
• 4.1 溶剂脱水
• 4.1.1 原料规格及用量
• 4.1.2 操作过程及工艺条件
• 4.2 工艺研究总结
• 4.2.1 保护基的选择特点
• 4.2.2 消旋四元环侧链的羟基保护基的选择
• 4.2.3 催化剂的选择
• 4.2.4 脱保物层析
• 4.3 多西他赛的结构表征
• 4.3.1 元素分析
• 4.3.2 质谱
• 4.3.3 紫外吸收光谱
• 4.3.4 红外吸收光谱
• 4.3.5 核磁共振光谱
• 4.3.6 热分析
• 4.3.7 综合解析
• 5 结论
• 致谢
• 参考文献