地克珠利肠溶微囊的制备及其在家兔体内药动学研究

论文摘要

地克珠利（Diclazuril）属三嗪苯乙腈化合物,是一种新型、高效、低毒抗球虫药。然而,地克珠利混饲剂量低不易混合均匀和溶解性差饮水剂易发生沉降的缺点,影响了其安全性和生物利用度。此外,地克珠利作用时间短,需连续用药才能有效防治球虫病的特点和其本身的不稳定性也给临床的使用带来不便。肠溶微囊是以肠溶性高分子作为囊材而制备的微型胶囊,对于提高药物在胃中稳定性和实现肠道靶向给药具有重要作用。为了制备缓释、稳定的地克珠利药物新剂型,并实现靶向治疗球虫病这一肠道性疾病。本实验以丙烯酸树脂Ⅱ为囊材,通过液中干燥法制备出地克珠利肠溶微囊,并对其相关性质和它在家兔体内的药动学特征进行了考察。为了测定地克珠利的包封率和载药量,建立了地克珠利的含量测定方法-紫外分光光度法。地克珠利浓度与吸光度的回归方程为：A=0.034903C-0.003619（r=0.9999,n=5）,含量测定方法的线性范围为5～25μg/mL。日内和日间精密度分别为0.31-0.86%和0.53-1.49%,回收率为98.72-100.34%,符合药物含量测定要求设计了单因素实验和正交实验以优化微囊的处方和制备工艺,得到其最优处方和工艺为丙烯酸树脂Ⅱ的用量是1.5g、Span-80的质量是2.5g、硬脂酸镁的质量是1.25g、搅拌速度为300r/min。所制得的地克珠利微胶囊呈球形,平均粒径在270μm,外观完整致密,流动性好,无粘连。平均包封率为87.42%,平均载药量为26.57%。在进行体外释放实验时,考察了原药和肠溶胶囊在人工胃肠液中的溶出行为,证明所得地克珠利肠溶微囊为肠溶制剂,与地克珠利相比较具有明显的缓释作用。稳定性实验证明,微囊化后地克珠利对光、对热和抗湿能力有所提高。将地克珠利肠溶微囊和地克珠利原料药对健康家兔进行灌胃,以血浆中地克珠利药物浓度为指标,进行药动学比较。采用HPLC测定血浆药物浓度,血浆浓度最低检测限为0.16μg/mL,并以DAS2.0药动学程序分析药动学参数,用SPSS（17.0）分析所得数据。结果表明A（地克珠利原药）、B（地克珠利肠溶微囊）组药时数据均符合一级吸收二室模型（权重=1/CC）,主要药动学参数如下：A组：T1/2Ka为（3.451±0.089）h；T1/2α为（15.813±0.098）h;T1/2β为（26.088±0.177）h:Tmax为（6±0.000）h:Cmax力58.541±0.021)mg/L: AUC（0-∞）为（4129.138±13.546）mg/L*h；MRT（0-∞）为（64.011±0.44）h,其拟合方程为：C=147.794e-0.037t+18.418e-0.005t-166.212e-0 216t。B组：T1/2Ka为（11.957±0.375）h;T1/2α为（17.938±0.343）h;T1/2β为（29.523±0.219）h:Tmax为（24±0.000）h;Cmax为（76.738±0.073）mg/L:AUC（0-∞）为（6017.061±16.872）mg/L*h;MRT（0-∞）为（75.904±0.623）h,其拟合方程为：C=258.328e-0.043t+22.058e-0.023t-280.386e-0.058t。说明微囊化后,与地克珠利相比,吸收慢,消除慢,作用时间长,生物利用度显著提高。本实验成功制备地克珠利肠溶微囊,此法简便可靠,质量可控。药物质量评价、体外释放实验和药动学实验表明,地克珠利肠溶微囊相较于原药具有肠靶向、释放缓慢、稳定性增加的特点,具有很好的应用前景。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 符号说明
• 第一部分 文献综述及立题依据
• 第一章 文献综述
• 1 微胶囊技术及兽用微囊制剂的研究进展
• 1.1 微胶囊的定义
• 1.2 微胶囊的优点
• 1.3 微胶囊的制备方法
• 1.3.1 相分离法
• 1.3.2 乳液-溶剂蒸发法
• 1.3.3 物理机械法
• 1.3.4 界面聚合法
• 1.4 兽用微胶囊制剂的研究进展
• 1.4.1 兽用抗寄生虫微囊制剂
• 1.4.2 兽用抗菌微囊制剂
• 1.4.3 兽用微生态制剂中的微囊制剂
• 1.4.4 饲料和添加剂中的微囊制剂
• 1.4.5 兽用疫苗微囊制剂
• 1.5 兽用微胶囊制剂存在的问题及展望
• 2 肠溶微囊概述
• 2.1 肠溶微囊的定义
• 2.2 肠靶向辅料
• 2.2.1 时滞型释药系统辅料
• 2.2.2 细菌触发型释药系统辅料
• 2.2.3 pH依赖型释药系统辅料
• 2.3 肠溶微囊的研究进展
• 3 球虫病及抗球虫药物概述
• 3.1 球虫病及其危害
• 3.2 球虫病致病机理
• 3.3 常用抗球虫药物
• 3.4 地克珠利的研究进展
• 3.4.1 概述
• 3.4.2 化学结构和理化性质
• 3.4.3 药理学研究
• 3.4.4 药动学研究
• 3.4.5 毒理学研究
• 3.4.6 国内外相关制剂研究进展
• 3.4.7 临床应用研究
• 第二章 立题依据和目的意义
• 1 立题依据
• 2 目的意义
• 3 研究内容
• 第二部分 试验研究
• 第一章 地克珠利肠溶微囊的制备
• 1 材料和方法
• 1.1 材料
• 1.1.1 实验药品及试剂
• 1.1.2 实验仪器
• 1.2 方法
• 1.2.1 地克珠利肠溶微囊的制备
• 1.2.2 单因素实验设计
• 1.2.3 正交实验设计
• 1.2.4 验证实验
• 2 结果与分析
• 2.1 单因素实验结果
• 2.1.1 丙烯酸树脂Ⅱ溶剂的筛选和用量
• 2.1.2 丙烯酸树脂Ⅱ浓度
• 2.1.3 液体石蜡的用量
• 2.1.4 硬脂酸镁的用量
• 2.1.5 斯盘-80的用量
• 2.1.6 搅拌速度
• 2.2 正交实验设计结果
• 2.3 验证实验结果
• 3 讨论
• 4 小结
• 第二章 地克珠利肠溶微囊的质量控制研究
• 1 材料和方法
• 1.1 材料
• 1.1.1 实验药品及试剂
• 1.1.2 实验仪器
• 1.2 方法
• 1.2.1 外观形态观察及粒径测定
• 1.2.2 含量测定方法的建立
• 1.2.3 破囊剂的选择
• 1.2.4 载药量、包封率及收率的测定
• 1.2.5 释放性能的测定
• 1.2.6 稳定性考察实验
• 2 结果与分析
• 2.1 外观形态观察及粒径测定结果
• 2.2 含量测定方法的建立
• 2.2.1 检测波长的测定结果
• 2.2.2 标准曲线的建立
• 2.2.3 日内/日间精密度
• 2.2.4 回收率
• 2.3 破囊剂的选择结果
• 2.4 载药量、包封率及收率
• 2.5 释放性能的测定
• 2.5.1 突释效应
• 2.5.2 体外释放实验
• 2.6 稳定性考察实验
• 2.6.1 60℃密闭、避光加热实验结果
• 2.6.2 室温密闭、高湿度实验结果
• 2.6.3 室温自然光照实验结果
• 3 讨论
• 4 小结
• 第三章 地克珠利肠溶微囊和地克珠利在家兔体内药动学研究和比较
• 1 材料和方法
• 1.1 材料
• 1.1.1 实验动物
• 1.1.2 实验药品及试剂
• 1.1.3 实验仪器
• 1.2 方法
• 1.2.1 分组及给药方法
• 1.7.2 给药及血样采集
• 1.2.3 血浆样品处理方法
• 1.2.4 色谱条件
• 1.2.5 标准曲线的建立及最低检测限
• 1.2.6 回收率及方法精密度测定
• 1.2.7 数据处理
• 2 结果与分析
• 2.1 方法专属性
• 2.2 线性范围和标准曲线
• 2.3 回收率实验结果
• 2.4 精密度实验结果
• 2.5 血药浓度及药动学参数
• 2.5.1 血药浓度
• 2.5.2 药动学参数
• 3 讨论
• 3.1 HPLC测定方法
• 3.2 地克珠利和地克珠利肠溶微囊在家兔体内的药动学比较
• 4 小结
• 第三部分 结论和创新
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学术论文