优克那非临床前药代动力学研究

论文摘要

优克那非是一种环磷酸鸟苷的五元并六元杂环酮类结构类似物,是研究人员在对大量活性化合物进行广泛筛选的基础上,独立研发的具有自主知识产权的一种新型磷酸二酯酶Ⅴ抑制剂。经前期研究发现,该化合物有效性和安全性良好,有望成为一种新型男性勃起功能障碍治疗药物。本研究首次建立了用于测定动物体内优克那非的LC/MS/MS分析方法,并以此为基础,对动物(大鼠和比格犬)分别经静脉和灌胃/口服给药后的吸收动力学过程以及不同给药途径对优克那非生物利用度的影响;大鼠经单剂量灌胃给药后不同时刻药物在组织中的分布情况、与血浆蛋白的结合情况;大鼠单剂量灌胃给药后经尿、粪和胆汁的排泄情况以及药物在大鼠体内的代谢情况等进行了系统深入的临床前研究,为该化合物的临床研究提供科学依据。

论文目录

• 提要
• 第一章 绪论
• 1.1 优克那非的研究背景
• 1.2 药代动力学及其在新药研究中的作用
• 1.3 液相色谱串联质谱
• 1.4 液相色谱/四极杆线性离子阱串联质谱
• 1.5 舌下给药途径对药物生物利用度的影响
• 1.6 研究目的及实验方案
• 第二章 优克那非的吸收动力学特征
• 2.1 优克那非的理化性质
• 2.2 实验设计
• 2.2.1 实验动物
• 2.2.2 给药及血浆样品采集方案
• 2.2.3 数据处理
• 2.3 血浆样品定量分析方法的建立
• 2.3.1 仪器
• 2.3.2 分析条件
• 2.3.3 血浆样品处理
• 2.3.4 分析方法确证
• 2.4 吸收实验结果
• 2.4.1 优克那非在大鼠体内的血药浓度及药动学参数
• 2.4.2 优克那非在比格犬体内的血药浓度及药动学参数
• 2.5 讨论
• 2.5.1 分析方法的优化
• 2.5.2 优克那非的吸收动力学
• 第三章 优克那非的组织分布研究
• 3.1 优克那非在大鼠体内的组织分布
• 3.1.1 实验动物
• 3.1.2 给药及组织样品采集方案
• 3.1.3 组织样品定量分析方法
• 3.1.4 组织分布实验结果
• 3.2 优克那非的血浆蛋白结合率
• 3.2.1 材料与方法
• 3.2.2 分析方法
• 3.2.3 结果
• 3.3 讨论
• 3.3.1 优克那非的组织分布
• 3.3.2 优克那非的血浆蛋白结合率
• 第四章 优克那非的代谢和排泄研究
• 4.1 优克那非在大鼠体内的代谢研究
• 4.1.1 实验动物
• 4.1.2 给药及样品采集方案
• 4.1.3 代谢产物鉴定
• 4.1.4 结果
• 4.2 优克那非原形的排泄研究
• 4.2.1 实验动物
• 4.2.2 给药及样品采集方案
• 4.2.3 排泄物样品定量分析方法
• 4.2.4 原形药物排泄实验结果
• 4.3 优克那非主要代谢产物的排泄研究
• 4.3.1 大鼠粪中代谢产物的测定
• 4.3.2 代谢物排泄实验结果
• 4.4 讨论
• 4.4.1 代谢研究
• 4.4.2 排泄研究
• 第五章 优克那非对大鼠肝微粒体CYP450 的影响
• 5.1 优克那非对大鼠肝微粒体蛋白含量和CYP450 酶总量的影响
• 5.1.1 实验动物
• 5.1.2 给药方案
• 5.1.3 大鼠肝微粒体制备
• 5.1.4 肝微粒体蛋白含量和CYP450 酶总量测定
• 5.1.5 结果
• 5.2 优克那非对大鼠肝微粒体主要CYP450 酶亚型的影响
• 5.2.1 优克那非对大鼠肝微粒体CYP1A2 活性的影响
• 5.2.2 优克那非对大鼠肝微粒体CYP2D6 活性的影响
• 5.2.3 优克那非对大鼠肝微粒体CYP3A4 活性的影响
• 5.2.4 优克那非对大鼠肝微粒体CYP2C9 活性的影响
• 5.2.5 优克那非对大鼠肝微粒体CYP 2C19 活性的影响
• 5.3 讨论
• 第六章 舌下给药途径对优克那非生物利用度的影响
• 6.1 实验设计
• 6.1.1 实验动物
• 6.1.2 药液配制及血浆样品采集方案
• 6.1.3 数据处理
• 6.2 生物样品测定
• 6.3 实验结果
• 6.4 讨论
• 第七章 实验部分
• 7.1 药品与试剂
• 7.2 仪器与设备
• 7.3 溶液配制
• 7.3.1 药动学实验所需溶液配制
• 7.3.2 CYP450 实验所需溶液配制
• 7.4 优克那非吸收实验数据
• 7.4.1 血浆中药物分析方法确证数据
• 7.4.2 大鼠吸收实验血药浓度及药动学参数数据
• 7.4.3 比格犬吸收实验血药浓度及药动学参数数据
• 7.5 优克那非分布实验数据
• 7.5.1 组织中药物分析方法确证数据
• 7.5.2 组织药物浓度数据
• 7.5.3 血浆蛋白结合率实验数据
• 7.6 优克那非排泄实验数据
• 7.6.1 排泄物中原形药物分析方法确证数据
• 7.6.2 原形药物排泄实验数据
• 7.6.3 排泄物中代谢物分析方法确证数据
• 7.6.4 代谢物排泄实验数据
• 7.7 优克那非CYP450 实验数据
• 7.7.1 大鼠肝微粒体中蛋白含量数据
• 7.7.2 大鼠肝微粒体CYP450 含量数据
• 7.7.3 优克那非给药后CYP450 酶主要亚型的活性数据
• 第八章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 作者简历
• 摘要
• Abstract