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新型骨显像剂锝-99m-唑来膦酸及其衍生物的研究

2020-11-22阅读(743)

新型骨显像剂锝-99m-唑来膦酸及其衍生物的研究

论文摘要

唑来膦酸（Zoledronic acid, ZL）,化学名2-（咪唑-1-基）-1-羟基乙烷-1,1-二膦酸,属于第三代的双膦酸类药物,可广泛用于治疗肿瘤引起的高钙血症、骨转移和骨质疏松症及预防骨转移病人的合并症。用99mTc标记该化合物有望获得较为理想的骨显像剂,国内外都未见任何用99mTc标记该化合物报道。因此,我们决定开展用99m锝标记ZL进行骨显像的研究,以期寻找具有自主知识产权的新型骨显像剂。以溴乙酸乙酯为原料,通过正交实验探索了合成ZL的中间体1H-咪唑-1-乙酸的合成最佳工艺,得到了1H-咪唑-1-乙酸合成的最优化工艺条件是:n（咪唑）/n（溴乙酸乙酯）=0.8,W（催化剂）=3%,反应时间为3h,反应温度为300C。以氯苯为溶剂1H-咪唑-1-乙酸与三氯化磷、磷酸进行反应,水解后即得到ZL。以溴乙酸乙酯计算,唑来膦酸合成的反应总收率为28.76%。以氯化亚锡为还原剂还原99TcmO4-后与ZL反应制得99Tcm-ZL。探索了99Tcm-ZL制备的最佳条件。结果表明,当体系pH在3-9、ZL的用量大于2mg、SnCl2˙2H2O的用量大于40μg时,室温反应8min,可获得放射化学纯度和标记率都大于90%的99Tcm–ZL;99Tcm–ZL室温存放6h后,放射化学纯度仍在90%以上。对99Tcm-ZL的血浆蛋白结合率和分配系数进行了测定。99Tcm-ZL的血浆蛋白结合率为17.40% ,在pH7.0和7.4时的分配系数分别为18.13和16.45.对99Tcm-ZL的生物学性质进行了研究。结果表明,99Tcm-ZL在小鼠骨中的摄取,注射后30min达最大值13.45 %I.D/g, am,骨/am,血和am,骨/am,肌肉分别为16.96和28.01;在180min时骨摄取为8.55 %I.D/g, am,骨/am,血和am,骨/am,肌肉分别为50.29和38.86;99Tcm-ZL在小鼠血中的清除符合二室模型,血药代动力学方程为C=30.789e（-0.460 t）+1.553e（-0.0130 t）;兔显像表明,注射后75min可见骨显像,但99Tcm-ZL在肝中清除较慢。在对99Tcm-ZL研究的基础上,进一步合成了唑来膦酸的衍生物2-（2-甲基咪唑-1-基）-1-羟基乙烷-1,1-二膦酸（甲基唑来膦酸, ZLM）,制成99Tcm-ZLM,并进行了详细的研究.以氯乙酸乙酯为原料与2-甲基咪唑反应后,再与三氯化磷、磷酸反应,最水解后得到ZLM。以氯乙酸乙酯计算,甲基唑来膦酸合成的反应总收率为34.3%。当体系pH为7.0时,用80μg的SnCl2·2H2O作还原剂还原99TcmO4-,然后与5mg的ZLM络合制得99Tcm-ZLM,其标记率和放射化学纯度都大于90%。99Tcm-ZLM的血浆蛋白结合率为18.88%,在pH7.0和7.4时的分配系数分别为9.32和7.44.对99Tcm-ZLM的生物学性质进行了研究。结果表明,99Tcm-ZLM在小鼠骨中的摄取,在120min时达到最大值14.22%I.D/g, am,骨/am,血和am,骨/am,肌肉分别为47.4和61,83.在180min时

论文目录

  • 中文摘要
  • 英文摘要
  • 第一章 综述
  • 1 概述
  • 2 骨显像的原理
  • 3 理想骨显像剂
  • 4 双膦酸盐类药物的发展
  • 5 骨显像剂类药物的发展
  • 6 骨显像剂在骨骼中摄取的影响因素
  • 7 选题依据及其研究内容
  • 99Tcm-ZL 的制备及其生物学性质研究'>第二章99Tcm-ZL 的制备及其生物学性质研究
  • 第一节 ZL 的合成及其结构表征
  • 1 材料与试剂
  • 2 主要测试仪器
  • 3 唑来膦酸（ZL）的合成
  • 4 反应条件对1H-咪唑-1-乙酸（4）的合成的影响
  • 5 ZL 的结构表征
  • 99Tcm-ZL 的制备'>第二节99Tcm-ZL 的制备
  • 1 材料与试剂
  • 2 主要测试仪器
  • 99Tcm-ZL 的制备'>399Tcm-ZL 的制备
  • 4 影响因素的考察
  • 5 结果与讨论
  • 99Tcm-ZL 的体外稳定性'>699Tcm-ZL 的体外稳定性
  • 99Tcm-ZL 的生物学性质研究'>第三节99Tcm-ZL 的生物学性质研究
  • 1 材料与试剂
  • 2 主要测试仪器
  • 3 方法与结果
  • 4 讨论
  • 本章小结
  • 99Tcm-ZLM 的制备及其生物学性质研究'>第三章99Tcm-ZLM 的制备及其生物学性质研究
  • 第一节 ZLM 的合成及其结构表征
  • 1 材料与试剂
  • 2 主要测试仪器
  • 3 ZLM 的合成
  • 4 ZLM 的结构表征
  • 99Tcm-ZLM 的制备'>第二节99Tcm-ZLM 的制备
  • 1 材料与试剂
  • 2 主要测试仪器
  • 3 99Tcm-ZLM 的制备
  • 第三节 99Tcm-ZLM 的生物学性质研究
  • 1 材料与试剂
  • 2 主要测试仪器
  • 3 方法与结果
  • 4 讨论
  • 本章小结
  • 99Tcm-ZL 和99Tcm-ZLM 的生物学性质比较'>第四章99Tcm-ZL 和99Tcm-ZLM 的生物学性质比较
  • 1 小鼠体内分布
  • 2 药代动力学
  • 3 血浆蛋白结合率
  • 4 分配系数
  • 5 兔骨显像
  • 本章小结
  • 第五章 结论
  • 致谢
  • 参考文献
  • 攻读硕士期间发表论文清单

    • 相关论文文献

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