论文摘要
目的:本实验通过对盐酸纳洛酮和盐酸吗啡配伍的稳定性;小剂量纳洛酮对吗啡药效学和药动学影响的研究。探讨盐酸纳洛酮和盐酸吗啡合剂制备的可行性。方法:1.将盐酸纳洛酮和盐酸吗啡按不同比例混合一起,放置一天、一周、一月,观察混合液的颜色、混浊程度,测定PH值及混合液中盐酸纳洛酮和盐酸吗啡的含量。2.将SD大鼠随机分为7组,生理盐水对照组（Na）、吗啡对照组（M,6mg/kg,在测定疼痛累积评分时设为2mg/kg,测定自主活动和动脉血二氧化碳时设为15mg/kg）,将不同剂量的纳洛酮（1μg/kg、100ng/kg、10ng/kg、1ng/kg、0.1ng/kg）加入到M组中,成为MN1、MN2、MN3、MN4和MN5组。皮下注射设计药物后,在不同时间测定大鼠的疼痛阈值和累积疼痛评分。并对吗啡所致大鼠的各种副作用指标进行测定:在注射设计药物后30min、2h、4h和24h取大鼠血浆,测定大鼠血浆胃动素和组胺的改变;注射药物后将大鼠放入代谢笼,收集大鼠注射药物后12h和24h的尿量、粪便和大鼠高岭土摄入量;大鼠麻醉后采用后爪底切口疼痛模型,注射设计药物剂量后,在不同时间进行累积疼痛评分;注射药物前、后10、20、30、45、60、90、120min,在Open-field箱内进行自主活动（水平运动和垂直运动）的测定;注射药物后不同时间测定动脉血二氧化碳分压（PaCO2）;对M、MN1和MN2的大鼠在注射药物后30min测定疼痛阈值,连续8天,在最后一次注射药物后24小时测定小鼠位置偏爱评分（CPP评分）。3将大鼠分为三组,吗啡组、MN1和MN2组,处理组吗啡剂量为6mg/kg,纳洛酮剂量为100ng/kg、10ng/kg,测定注射药物后不同时间的吗啡血药浓度,用3p97药物代谢动力学程序进行曲线拟合,计算吗啡的药物代谢动力学参数。结果:1盐酸纳洛酮和盐酸吗啡混合液放置1个月内后,混合液呈透明状,颜色没有改变,混合液中盐酸纳洛酮和盐酸吗啡含量、PH值各组差异没有统计学意义。2大鼠在皮下注射6mg/kg的吗啡后,其镇痛效能在30min达峰值,1ng/kg～100ng/k的纳洛酮在作用时间内能够增强吗啡的镇痛效能,使大鼠的疼痛阈值增高,累积疼痛评分降低;10ng/kg～1μg/kg的纳洛酮能显著降低血浆胃动素浓度,减少大鼠的高岭土摄入量,抑制吗啡所致的大鼠自主活动量的减少,使注射药物后的12小时的尿量和粪便增加;100ng/kg～1μg/kg的纳洛酮能显著降低吗啡所致的血浆组胺浓度的升高;20μg/kg的纳洛酮能抑制吗啡所致的动脉血二氧化碳分压升高;在小鼠身上,10ng/kg～100ng/kg的纳洛酮能够抑制吗啡镇痛效能的下降,能够抑制吗啡所致的依赖症状。3.10ng/kg～100ng/kg的纳洛酮能减慢吗啡的消除,减小吗啡的表观分布容积,使吗啡的Cmax增大。结论:1.盐酸纳洛酮和盐酸吗啡在混合避光条件下化学性质和物理性质稳定,能够长期放置。2,1ng/kg～100ng/kg的纳洛酮能够增强吗啡的镇痛效能,使大鼠的疼痛阈值升高,大鼠的累积疼痛评分降低;10ng/kg～100ng/kg的纳洛酮能够抑制吗啡所致的胃肠道副作用、尿潴溜、便秘和瘙痒;10ng/kg～100ng/kg的纳洛酮能够抑制小鼠吗啡耐受和依赖的形成;能够增强吗啡镇痛效能的纳洛酮剂量对吗啡所致的呼吸抑制无拮抗作用,纳洛酮剂量需达到20μg/kg对呼吸抑制才有拮抗作用;10ng/kg～100ng/kg的纳洛酮能抑制能减收吗啡的吸收和消除,减小吗啡的表观分布容积,峰时间（Tmax）和峰浓度（Cmax）延长,使吗啡的作用强度增加、作用时间延长。