稀土催化己二酸酐和碳酸亚乙酯开环聚合及其聚合物的降解和生物相容性研究

论文摘要

近年来,生物可降解高分子材料被广泛应用于药物控制释放,手术缝合线,人造皮肤,骨固定和修复以及细胞组织工程等领域。与非生物降解型高分子材料相比,生物降解型具有更大的优点,它不需要二次手术,是生物医用高分子材料发展的主流方向,本文概述了生物可降解高分子材料的研究进展。其中聚酸酐类和脂肪族聚碳酸酯类可降解性高分子材料是80年代初发展起来的一类新型可生物降解材料。由于其具有良好的生物相容性、表面溶蚀降解性、降解速度可调及易加工性等优异性能,很快在医学前沿领域得到应用。本文概述了聚酸酐和脂肪族聚碳酸酯合成进展和临床应用概况。采用低毒性的芳氧基稀土催化剂——二（2,6-二叔丁基-4-甲基苯氧基）稀土[Ln（DBMP）3]在温和的条件下单组分催化己二酸酐的开环均聚合,并系统研究了溶剂,温度、聚合时间、单体催化剂比例等因素对聚合的影响,发现不同的稀土元素配合物对于催化己二酸酐开环均聚合都具有较高的活性。PAA通过1H NMR分析分子量为1,500。使用La（DBMP）3催化己二酸酐与己内酯的嵌段共聚,制备了一系列不同单体比例的嵌段共聚物,共聚物结构通过GPC,′H NMR、DSC等手段表征证实。而相同条件下己二酸酐与2,2-二甲基三亚甲基环碳酸酯和三亚甲基环碳酸酯开环共聚合证明只有PAA和聚碳酸酯的共混物。使用三氟甲磺酸稀土[Ln（OTf）3]催化己二酸酐和环氧丙烷开环共聚合。详细讨论了不同的稀土催化剂等反应条件对于共聚合的影响。可以通过调节反应条件制备AA和PO的交替共聚物。在[AA]:[PO]=1:1,[AA+PO]/[Y（OTf）3]=1000,80℃反应48小时,可以制备AA与PO的交替共聚物（Mn=4,600）。使用。1H NMR分析反应机理,发现反应非常复杂,需要进一步研究。使用Ln（DBMP）3单组分催化碳酸亚民乙酯和CL开环共聚合,成功制备了一系列具有较高分子量、EC含量不同的Poly（CL-co-EC）s。详细研究了不同稀土元素的Ln（DBMP）3的催化活性,发现轻稀土La和Nd具有最好的催化活性,Nd（DBMP）3催化制备的共聚物分子量最高。详细研究了Nd（DBMP）3催化EC和CL开环共聚合的聚合特征。得出了最佳聚合条件为:单体投料比[EC]:[CL]=30:70,[EC+CL]=1.0 mol/L,[EC+CL]/[Nd（DBMP）3]=500,T=25℃,甲苯溶液,聚合时间3 h。共聚物的数均分子量15.97万,分子量分布为1.81。使用1H NMR检测表明没有发生EC单体的均聚合和脱CO2副反应发生,所得共聚物为无规共聚物,共聚物中的EC含量最高为22 mol-%。使用XRD测定了不同EC含量共聚物的结晶度,结果表明EC的含量越高,共聚物的结晶度越低。使用DMA检测了共聚物的热学和力学性能。结果显示共聚物只有一个玻璃化转变温度（Tg）（-35.6℃）,随着EC含量的增加,Tg有所增加,但是Tm有较大下降（44.5℃）。拉伸测试测定了共聚物在25℃时的强度、杨氏模量和断裂伸长率的变化趋势。从结果中可以得到随着EC含量的增加,共聚物代表刚性的模量和强度指标大幅下降,而代表柔韧性的断裂伸长率大幅增加（2383%）的结论。采用“原位聚合”的方法合成了一系列分子量不同的PAA与PCL-b-PAA、PDTC和PTMC共混物。通过浇铸成膜的技术制备了几种共混物薄膜,并与简单溶液共混制备的相应的共混物薄膜做了在PBS溶液（pH=7.42）体外降解试验。实验表明PAA在24h内已降解完毕,是一种快速降解材料。PAA的降解对剩余的PCL、PDTC和PTMC的降解没有明显影响。通过观察比较“原位聚合”和溶液共混制备的聚合物薄膜的降解前后的形貌,发现“原位聚合”制备的共混聚合物中PAA的分散优于溶液共混制备的材料,体外降解后微孔在薄膜本体和表面分布得更均匀,有望用作生物医用材料如组织工程支架。采用Ln（DBMP）3可以成功的催化制备可降解聚合物Poly（CL-co-EC）s。使用静电纺丝技术制备了直径为1μm数量级的无纺布。对共聚物材料的生物相容性试验的初步结果显示,共聚物具有良好的细胞粘附性;溶血试验、细胞增值实验和细胞毒性试验表明无明显细胞毒性:同时肌肉植入试验表明共聚物在肌肉组织内不会引起严重的炎症反应,无炎症薄膜的形成。通过细胞培养实验,发现静电纺丝制备的无纺布比光滑平面薄膜更容易粘附生长细胞,可以用作组织工程支架。

论文目录

• 目录
• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 引言
• 1.1 聚酸酐类高分子材料的研究进展
• 1.1.1 聚酸酐的发展历史
• 1.1.2 聚酸酐的分类
• 1.1.3 聚酸酐的制备
• 1.1.4 聚酸酐在药物控释材料领域的应用
• 1.1.5 研究创新点
• 1.2 生物可降解脂肪族聚碳酸酯的研究进展
• 1.2.1 生物可降解脂肪族聚碳酸酯分类
• 1.2.2 环状碳酸酯单体的开环聚合
• 1.2.3 生物可降解脂肪族聚碳酸酯的生物医学应用
• 1.2.3.1 生物可降解聚脂肪族碳酸酯的生物相容性和降解性能
• 1.2.3.2 生物可降解脂肪族聚碳酸酯的临床医学应用
• 1.2.4 研究创新点
• 1.3 静电纺丝制备高分子纳米纤维支架
• 1.3.1 静电纺丝法介绍
• 1.3.2 影响电纺的工艺参数
• 1.3.3 电纺薄膜在生物医学领域中的应用
• 第二章 实验部分
• 2.1 试剂和原料
• 2.2 单体的制备
• 2.2.1 己二酸酐（AA）的合成
• 2.2.2 六元环碳酸酯的合成
• 2.2.3 丙交酯（LA）的合成
• 2.3 催化剂的制备
• 2.3.1 无水氯化稀土的制备
• 2.3.2 三（2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚）稀土的制备
• 2.3.3 三氟甲磺酸稀土的制备
• 2.4 聚合操作
• 2.5 聚合物分析表征
• 2.6 静电纺丝
• 2.7 聚合物材料的体外降解和生物相容性测试
• 2.7.1 磷酸缓冲溶液（PBS）的制备
• 2.7.2 聚合物的体外降解测试
• 2.7.3 聚合物材料的生物相容性降解测试
• 第三章 稀土催化己二酸酐开环聚合
• 引言
• 3.1 三（2，6-二叔丁基-4-甲基苯氧基）稀土催化己二酸酐开环均聚合
• 3.1.1 聚合特征
• 3.1.2 聚合物结构表征
• 3.2 三（2，6-二叔丁基-4-甲基苯氧基）稀土催化己二酸酐和己内酯嵌段共聚合
• 3.2.1 聚合特征
• 3.2.2 嵌段共聚物的表征
• 3.2.3 己二酸酐和六元环碳酸酯共聚合
• 3.3 己二酸酐与环氧烷烃开环共聚合
• 3.3.1 己二酸酐与环氧丙烷开环共聚合
• 3.3.2 己二酸酐与1，2-环氧环己烷开环共聚合
• 3.4 本章小结
• 第四章 稀土催化碳酸亚乙酯与ε-己内酯开环共聚合
• 引言
• 4.1 不同三（2，6-二叔丁基-4-甲基苯氧基）稀土的影响
• 3催化EC和CL开环共聚合的聚合特征'>4.2 Nd（DBMP）₃催化EC和CL开环共聚合的聚合特征
• 4.2.1 共聚物的1H NMR分析
• 4.2.2 共聚合单体投料比的影响
• 4.2.3 溶剂的影响
• 4.2.4 共聚合温度的影响
• 4.2.5 单体总浓度的影响
• 4.2.6 共聚合时间的影响
• 4.2.7 催化剂用量的影响
• 3催化EC和CL开环共聚合动力学研究'>4.2.8 Nd（DBMP）₃催化EC和CL开环共聚合动力学研究
• 4.3 共聚物的热学、力学性能测试
• 4.3.1 结晶度的测定
• 4.3.2 热失重分析
• 4.3.3 共聚物的动态力学分析
• 4.3.4 力学性能分析
• 4.4 芳氧基稀土催化碳酸亚乙酯和其他环酯开环共聚合
• 4.5 本章小结
• 第五章 聚己二酸酐/聚己内酯和聚己二酸酐/聚碳酸酯的体外降解和微孔薄膜的制备
• 引言
• 5.1 聚己二酸酐/聚己内酯和聚己二酸酐/聚碳酸酯共混物的制备
• 5.1.1 “原位聚合”制备聚己二酸酐/聚己内酯和聚己二酸酐/聚碳酸酯共混物
• 5.1.2 溶液共混制备聚己二酸酐/聚己内酯和聚己二酸酐/聚碳酸酯共混物
• 5.1.3 共混物的表征
• 5.1.3 共混物薄膜的制备
• 5.2 聚己二酸酐/聚己内酯和聚己二酸酐/聚碳酸酯薄膜的体外降解实验
• 5.3 聚己二酸酐/聚己内酯和聚己二酸酐/聚碳酸酯微孔薄膜的制备
• 5.3.1 PPA/PCL-b-PAA微孔薄膜的形貌观察
• 5.3.2 PPA/PDTC微孔薄膜的形貌观察
• 5.3.3 PAA/PTMC微孔薄膜的制备
• 5.4 本章小结
• 第六章 聚（己内酯-碳酸亚乙酯）的生物相容性初步研究
• 引言
• 6.1 材料制备和测试方法
• 6.1.1 Poly（CL-co-EC）共聚物的合成
• 6.1.2 Poly（CL-co-EC）共聚物薄膜的制备
• 6.1.3 Poly（CL-co-EC）共聚物薄膜表面特征
• 6.1.4 Poly（CL-co-EC）共聚物浸提液的制备
• 6.1.5 细胞培养和细胞粘附试验
• 6.1.6 细胞增殖实验和MTS细胞毒性试验
• 6.1.7 间接接触溶血试验
• 6.1.8 LDH（乳酸脱氢酶）释放试验
• 6.1.9 肌肉植入试验
• 6.1.10 统计学处理
• 6.2 结果与讨论
• 6.2.1 共聚物材料表面形貌观察
• 6.2.2 细胞粘附试验
• 6.2.3 细胞增殖实验
• 6.2.4 间接接触溶血试验
• 6.2.5 LDH（乳酸脱氢酶）释放试验
• 6.2.6 肌肉植入试验
• 6.3 本章小结
• 主要结论
• 参考文献
• 博士生期间己发表或待发表的论文
• 致谢