具有抗2型糖尿病活性的海洋药物HS203的制备及其初步药代动力学研究

具有抗2型糖尿病活性的海洋药物HS203的制备及其初步药代动力学研究

论文摘要

随着人们生活水平的提高,糖尿病的发病率迅速上升。据世界卫生组织公布,全世界已有3.47亿糖尿病患者。中国已成为世界糖尿病发病人数最多的国家,发病率达9.7%。2型糖尿病患者占糖尿病总患病人数的90%以上,以胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗为主要特征。2型糖尿病的治疗不依赖胰岛素,主要通过口服降糖药治疗,现有的口服降糖药多存在着继发性失效,诱发低血糖及价格昂贵等缺点。因此,有必要开发新型口服降糖药。大量研究表明,糖尿病的发生和体内糖胺聚糖的改变有密切关系,补充铬可以显著改善糖尿病人的糖代谢和血脂代谢。海洋寡糖具有资源丰富,低毒和生物活性好等优点,具有良好的开发应用前景。基于以上几点,本文选择与糖胺聚糖结构类似的海洋酸性寡糖与铬离子进行配合,以期发挥两者的协同抗糖尿病作用,开发新型口服降糖药。本论文在前期研究的基础上,优化了抗2型糖尿病海洋药物HS203的制备条件。通过核磁共振碳谱,紫外-可见全波长光谱,红外光谱等分析手段对制得的HS203进行了结构表征。然后对HS203胶囊剂的制备和质量标准进行了研究,确定了HS203胶囊制剂配方,并对药物在加速条件下6个月和室温条件下24个月的稳定性进行了考察,结果发现,HS203质量稳定,选用的包装材料也符合要求,对存储条件无苛刻要求。采用Wistar大鼠2型糖尿病模型和KM小鼠2型糖尿病模型对HS203的降血糖活性及其机制进行了研究,结果表明HS203在糖尿病模型动物上表现出较好的降血糖活性,且没有急性降血糖作用,不存在一过性血糖降低的危险,其通过提高胰岛素敏感指数降低血糖,且具有一定的肾脏保护和减轻胰腺损伤作用,有较好的抗糖尿病应用前景。对HS203药物在小鼠及beagle犬内的急性毒性试验进行了研究,结果表明HS203药物在动物体内毒性很小,在可给药的最大剂量下,动物仍无死亡情况发生,因此HS203安全性高,毒副作用小。采用柱后衍生-高效液相色谱法对HS203初步的药代动力学进行了研究,结果表明HS203药物注射给药后在大鼠体内代谢较快,t1/2α为3.35±0.78min。口服给药后,药物在大鼠体内代谢较慢,t1/2α为143.2±9.8min,在beagle犬内吸收较快。在beagle犬内的毒代动力学表明,药物连续给药后,在第8天和第30天血药浓度明显升高,且在雄犬内血药浓度较雌犬内高。说明药物经口服给药后,在大鼠和beagle犬内的代谢存在种属差异,且代谢过程可能与性别有关。由于HS203属于口服用药,它属于非淀粉类糖类物质,该类物质对肠道微生物的影响,以及它是否被降解以及降解产物情况需要研究。本文采用厌氧发酵系统对HS203在不同人肠道微生物中的利用情况进行了研究,结果发现:HS203可被微生物降解为更低聚合度寡糖。采用PCR-DGGE的方法对HS203为底物发酵的样品菌群结构进行了研究,结果表明HS203可以明显影响肠道微生物的菌群结构。此外,对厌氧培养过程中微生物发酵产生的短链脂肪酸进行了测定,结果表明HS203能促进短链脂肪酸的产生。采用稀释涂板法进一步对细菌进行筛选分离,从肠道微生物中分离得到了两株可以利用HS203的细菌,分别为解木聚糖拟杆菌(Bacteroides xylanisolvens)和卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus),说明拟杆菌在利用HS203和褐藻胶及其寡糖寡糖过程中具有重要的作用。综上所述,本论文对海洋寡糖药物HS203及其制剂的制备工艺,理化性质及稳定性进行了研究。对其在糖尿病动物模型上的降血糖活性进行了研究,然后对其急性毒性试验进行了考察,还对HS203在不同动物体内的药代毒代动力学进行了研究,最后对HS203及其类似物对肠道微生物的影响进行了研究,为将其开发成为抗2型糖尿病海洋寡糖药物提供了基础与依据。

论文目录

  • 摘要
  • Abstract
  • 第一章 前言
  • 1.1 糖尿病及口服降糖药的研究进展
  • 1.1.1 糖尿病的定义与分型
  • 1.1.2 糖尿病的危害
  • 1.1.3 口服降糖药的研究进展
  • 1.2 褐藻胶及其寡糖研究进展
  • 1.2.1 褐藻胶的来源与应用
  • 1.2.2 褐藻胶的结构
  • 1.2.3 褐藻胶寡糖的制备方法
  • 1.2.4 褐藻胶寡糖及其衍生物的活性
  • 1.3 有机铬配合物的研究进展
  • 1.3.1 有机铬配合物与糖尿病的治疗
  • 1.3.2 有机铬的代谢
  • 1.3.3 有机铬的安全性
  • 1.4 肠道微生物的研究进展
  • 1.4.1 肠道微生物与糖尿病的关系
  • 1.4.2 寡糖与肠道微生物的相互作用
  • 1.5 立题依据与研究意义
  • 1.6 本论文的研究内容
  • 参考文献
  • 第二章 HS203 的制备、结构和理化性质研究
  • 2.1 实验部分
  • 2.1.1 实验材料和仪器
  • 2.1.2 HS203 的制备工艺
  • 2.1.3 HS203 的结构研究
  • 2.1.4 HS203 的理化性质研究
  • 2.2 结果与讨论
  • 2.2.1 HS203 的制备工艺
  • 2.2.2 HS203 的结构研究
  • 2.2.3 HS203 的理化性质研究
  • 2.3 小结
  • 参考文献
  • 第三章 HS203 制剂的制备、质量标准及其稳定性研究
  • 3.1 实验部分
  • 3.1.1 实验材料和仪器
  • 3.1.2 实验方法
  • 3.2 结果与讨论
  • 3.2.1 胶囊处方筛选结果
  • 3.2.2 胶囊剂的质量标准研究
  • 3.2.3 胶囊剂的稳定性
  • 3.3 小结
  • 参考文献
  • 第四章 HS203 在糖尿病模型鼠中的降血糖活性研究
  • 4.1 实验部分
  • 4.1.1 实验材料与仪器
  • 4.1.2 实验方法与步骤
  • 4.2 结果与讨论
  • 4.2.1 HS203 对 Wistar 大鼠 2 型糖尿病模型治疗作用研究结果
  • 4.2.2 HS203 对 KM 小鼠 2 型糖尿病模型治疗作用的研究结果
  • 4.3 小结
  • 参考文献
  • 第五章 HS203 的安全性试验及药代毒代动力学初步研究
  • 5.1 实验部分
  • 5.1.1 实验材料和仪器
  • 5.2 实验方法
  • 5.2.1 HS203 的急性毒性试验研究
  • 5.2.2 HS203 血浆蛋白结合率的测定
  • 5.2.3 大鼠注射给药药时曲线的测定
  • 5.2.4 大鼠口服给药药时曲线的绘制
  • 5.2.5 HS203 在 Beagle 犬内毒代动力学研究
  • 5.3 结果与讨论
  • 5.3.1 HS203 的急性毒性试验研究结果
  • 5.3.2 血浆蛋白结合率的测定结果
  • 5.3.3 大鼠注射给药药时曲线的绘制
  • 5.3.4 大鼠口服给药药时曲线的绘制
  • 5.3.5 HS203 在 Beagle 犬内毒代动力学研究
  • 5.4 小结
  • 参考文献
  • 第六章 HS203 及其类似物对肠道微生物的影响研究
  • 6.1 实验部分
  • 6.1.1 实验材料及仪器
  • 6.1.2 实验方法
  • 6.2 结果与讨论
  • 6.2.1 肠道微生物降解寡糖结果
  • 6.2.2 厌氧培养 pH 值的变化结果
  • 6.2.3 菌群结构的分析
  • 6.2.4 SCFA 的测定结果
  • 6.2.5 连续发酵菌群结构的影响
  • 6.2.6 可降解寡糖菌的分离与鉴定
  • 6.3 小结
  • 参考文献
  • 结语
  • 创新点
  • 下一步研究计划
  • 个人简历
  • 学术成果
  • 致谢
  • 相关论文文献

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