左旋西替利嗪的合成研究

论文摘要

左旋西替利嗪是第三代组胺H1受体拮抗剂,是治疗过敏性疾病的首选药物,克服了第一代抗组胺药的作用时效短和中枢神经抑制等副作用,并且没有第二代抗组胺药的心血管系统不良反应及其它副作用。因此对其合成路线进行研究,找到一条低成本的合成路线,将减轻患者的医药负担,有利于医药产业的良性发展。论文通过三条路线,经化学拆分法或手性诱导合成法,对左旋西替利嗪及其中间体的合成进行了研究。路线一:以4-氯二苯甲酮为原料,合成关键中间体4-氯二苯甲胺,并对其进行化学拆分,得到（R）-4-氯二苯甲胺,通过与N,N-双（2-氯乙基）对甲苯磺酰胺环合,脱除对甲苯磺酰基,与2-氯乙醇缩合,与氯乙酸钠缩合,再经盐酸酸化成盐得到左旋西替利嗪二盐酸盐,并对其各步反应的条件进行了优化。在甲酸存在下用甲酰胺与4-氯二苯甲酮反应,所得N-（4-氯二苯甲基）甲酰胺颜色较浅,无需脱色和分离,直接在酸性条件下水解掉甲酰基,再经氢氧化钠中和,得到4-氯二苯甲胺,此方法简化了操作,且收率由文献报道的70.6%提高到90.1%。合成（R）-1-（4-氯苯基）苯甲基-4-（4-甲基苯基）磺酰基哌嗪时采用廉价易得的无机碱氢氧化钠代替有机碱,收率由75.6%提高到87.3%。（R）-2-[4-（4-氯苯基）苯甲基]-1-哌嗪基乙醇与氯乙酸钠的缩合反应,用氢氧化钾做缚酸剂代替价高且危险的叔丁醇钾,总收率从8.05%提高到10.3%。最终产物及关键中间体的结构均通过红外光谱、核磁共振等分析方法进行了结构确认。路线二:以4-氯二苯甲酮为原料,通过还原,溴代,再与哌嗪缩合得到关键中间体4-氯二苯甲基哌嗪,并尝试对其及其衍生物进行拆分,虽未得到好的结果,但对以后拆分结构相似的化合物,具有很好的借鉴意义。路线三:用前手性的4-氯二苯甲酮与（S）-α-苯乙胺反应生成亚胺,经硼氢化钠还原,再经氢气脱除苄基,即可得到（R）-4-氯二苯甲胺,通过此路线的有意尝试,对手性胺类化合物的合成具有新的启示。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 过敏疾病的简介
• 1.2 组胺
• 1.3 组胺H1受体拮抗剂研究进展
• 1.4 本课题的研究内容及意义
• 1.4.1 左旋西替利嗪的简介
• 1.4.2 合成左旋西替利嗪的意义
• 1.5 不对称合成及拆分方法简介
• 1.5.1 不对称合成
• 1.5.2 拆分方法
• 第2章 合成路线筛选
• 2.1 文献报道的合成路线
• 2.2 拟采用的合成路线
• 2.3 本章小结
• 第3章 实验部分
• 3.1 试剂与仪器
• 3.1.1 主要试剂
• 3.1.2 实验仪器
• 3.1.3 检测仪器
• 3.2 实验路线一
• 3.2.1 4-氯二苯甲胺的制备
• 3.2.2 4-氯二苯甲胺的拆分
• 3.2.3 （R）-（-）-1-（4-氯苯基）苯甲基-4-（4-甲基苯基）磺酰基哌嗪的制备
• 3.2.4 （R）-（-）-1-[（4-氯苯基）苯甲基]哌嗪的制备
• 3.2.5 （R）-（-）-2-[4-（4-氯苯基）苯甲基]-1-哌嗪基乙醇的合成
• 3.2.6 左旋西替利嗪二盐酸盐的合成
• 3.2.7 其它相关化合物的合成
• 3.3 实验路线二
• 3.3.1 4-氯二苯甲醇的制备
• 3.3.2 4-氯二苯溴甲烷的制备
• 3.3.3 1-[（4-氯苯基）苯甲基]哌嗪的制备及拆分
• 3.3.4 1-[（4-氯苯基）苯甲基]哌嗪衍生物的制备及拆分
• 3.3.5 西替利嗪及其酯类化合物的合成与拆分
• 3.4 实验路线三
• 3.4.1 手性亚胺的合成
• 3.4.2 手性亚胺的还原
• 3.5 本章小结
• 结论
• 附录
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间所发表的论文
• 致谢