雷贝拉唑肝肠首过效应及抗生素对雷贝拉唑药代动力学影响的初步研究

论文摘要

背景首过效应为影响药物生物利用度的重要因素,研究药物的生物利用度时,若要区分胃肠道与肝脏对药物首过代谢的影响程度,除口服及外周静脉给药外,还需从肝门静脉给药,因此必须建立肠道及门静脉通路动物模型,从而以自身对照进行肠道吸收、代谢与肝脏代谢等药代动力学实验。另外,雷贝拉唑作为新型质子泵抑制剂,在健康人口服生物利用度约为52%,因此有必要探讨肝、肠首过效应分别对雷贝拉唑生物利用度的影响,从而为进一步明确首过代谢的相关机制研究提供基础,为提高雷贝拉唑生物利用度、提高临床疗效提供依据。且在根除幽门螺杆菌时,雷贝拉唑多与阿莫西林、克拉霉素以及左氧氟沙星等抗生素联用,联合用药亦可能会对雷贝拉唑临床疗效产生影响,因此有必要进行此类药物对雷贝拉唑药代动力学影响的初步研究。目的用新西兰大白兔建立肠道血管通路模型,并在此模型基础上研究肝肠首过效应对雷贝拉唑生物利用度的影响。并探讨抗生素对雷贝拉唑药代动力学的影响。方法（1）IAVP（Intestinal and Vascular Access Port,IVAP）模型的建立:16只大白兔采用硬膜外导管从胃十二指肠静脉插管至门静脉,再行十二指肠插管:两导管固定于颈背部皮下,并行造影。并取其中6只IVAP模型大白兔行雷贝拉唑（6mg/kg）药代动力学研究,验证模型的可行性。（2）雷贝拉唑生物利用度及肝肠首过效应研究:取6只IVAP模型的大白兔,先行十二指肠给药,给药剂量分别为1.5mg/kg、3mg/kg、6mg/kg;再行门静脉给药,给药剂量分别为1.5mg/kg、3mg/kg;最后行外周静脉给药,给药剂量分别为0.75mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg,每次给药后清洗期为1周。给药后各时间点取血,HPLC法检测雷贝拉唑血药浓度,进行药代动力学分析。（3）抗生素对雷贝拉唑药代动力学影响的研究:6只新西兰大白兔行十二指肠插管,待恢复至生理状态后,采用自身对照,依次行雷贝拉唑（6mg/kg）,雷贝拉唑（6mg/kg）与阿莫西林（120mg/kg）,雷贝拉唑（6mg/kg）与克拉霉素（60mg/kg）,雷贝拉唑（6mg/kg）与左氧氟沙星（30mg/kg）,雷贝拉唑（6mg/kg）与阿莫西林（120mg/kg）、克拉霉素（60mg/kg）连续一周给药,每次给药后清洗期亦为1周。给药一周后各时间点取血,高效液相色谱法检测血药浓度,行药代动力学分析。结果（1）一只大白兔发生麻醉意外死亡,另15只大白兔均置管成功,大白兔经过2-3天时间恢复至正常生理状况,进食饮水正常。术后两周内有两只大白兔门静脉导管发生堵塞,三只大白兔十二指肠导管发生堵塞,其余大白兔门静脉及十二指肠导管均保持通畅一月以上。造影显示胃十二指肠静脉及十二指肠插管位置正确,肠道活动性不受影响。雷贝拉唑经十二指肠、门静脉及外周静脉给药,6mg/kg时生物利用度为7.9%,肝脏与肠道提取率分别为78.4%与63.6%。（2）经十二指肠、门静脉、外周静脉给药时AUC（0-t）（mg/L*h）、AUC（0-∞）（mg/L*h）及Cmax（mg/L）均随给药剂量增加而升高（P＜0.05）,呈剂量依赖性;但T1/2（h）、Tmax（h）等参数各剂量间无明显差异（P＞0.05）;CL（L/h/kg）则随给药剂量增加而降低（P＜0.05）。经十二指肠给药1.5mg/kg时生物利用度为7.4%,3mg/kg时生物利用度为8.3%,肝脏提取率分别为84.8%、81.2%,肠道提取率分别为51.2%、56%。（3）单用雷贝拉唑及雷贝拉唑与阿莫西林、雷贝拉唑与克拉霉素、雷贝拉唑与左氧氟沙星、雷贝拉唑与阿莫西林、克拉霉素合用时AUC（0-∞）（mg/L*h）分别为0.067±0.023、0.053±0.039、0.084±0.054、0.087±0.063、0.065±0.047;T1/2z（h）分别为0.462±0.197、0.372±0.11、0.475±0.214、0.599±0.453、0.611±0.385;Tmax（h）分别为0.045±0.013、0.075±0.027、0.067+0.026、0.117±0.068、0.107±0.054;CLz/F（L/h/kg）分别为326.907±102.83、591.255±401.391、204.249±165.779、345.537±433.892、388.14±144.93;Cmax（mg/L）分别为0.313±0.155、0.193±0.192、0.388±0.459、0.285±0.259、0.18±0.092。各组间药代动力学参数经统计分析处理差异无显著性（P＞0.05）。结论（1）成功建立了大白兔肠道血管通路模型（IVAP）,可为药代动力学、药物肠道吸收、代谢,肝脏首过效应等研究提供基础。（2）雷贝拉唑在大白兔体内经十二指肠、门静脉、外周静脉三种给药方式AUC、Cmax等均呈剂量依赖性。（3）雷贝拉唑在大白兔体内生物利用度较低,并不呈剂量依赖性;主要原因为进入系统循环前经历较为广泛的肝肠首过代谢。（4）在大白兔体内阿莫西林、克拉霉素及左氧氟沙星与雷贝拉唑合用时对雷贝拉唑药代动力学无明显影响。

论文目录

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• 雷贝拉唑肝肠首过效应及抗生素对雷贝拉唑药代动力学影响的初步研究
• 1 前言
• 2 材料与方法
• 2.1 实验材料
• 2.1.1 实验动物
• 2.1.2 实验仪器
• 2.1.3 材料与试剂
• 2.2 实验方法
• 2.2.1 实验进程
• 2.2.2 IVAP动物模型的建立
• 2.2.3 雷贝拉唑血药浓度测定方法（HPLC法）
• 2.2.4 雷贝拉唑生物利用度及肝肠首过效应研究方法
• 2.2.5 抗生素对雷贝拉唑药代动力学影响的实验研究
• 2.2.6 数据及统计分析
• 3.结果
• 3.1 大白兔IVAP模型的建立
• 3.1.1 一般状况
• 3.1.2 导管造影情况
• 3.1.3 IVAP模型的可行性验证及雷贝拉唑生物利用度初步研究
• 3.2 雷贝拉唑血药浓度测定的方法学评价
• 3.2.1 方法的专属性
• 3.2.2 线性范围及最低检测限
• 3.2.3 血浆中雷贝拉唑回收率和精密度
• 3.3 雷贝拉唑生物利用度及肝肠首过效应研究
• 3.3.1 十二指肠给药后雷贝拉唑药代动力学
• 3.3.2 外周静脉给药后雷贝拉唑药代动力学
• 3.3.3 门静脉给药后雷贝拉唑药代动力学
• 3.3.4 绝对生物利用度与肠道、肝脏提取率
• 3.4 联合用药对雷贝拉唑药代动力学影响的结果
• 4.讨论
• 4.1 大白兔IVAP模型的建立及评价
• 4.2 血浆中雷贝拉唑浓度HPLC检测方法学的评价
• 4.3 雷贝拉唑生物利用度及肝肠首过效应研究
• 4.4 联合用药对雷贝拉唑药代动力学的影响
• 5.结论
• 6.存在问题及进一步设想
• 参考文献
• 附录
• 致谢
• 综述一
• 综述一参考文献
• 综述二
• 综述二参考文献