复方阿莫西林注射用混悬剂的研制及其在健康大鼠体内的药动学研究

论文摘要

目的:观察龙脑油与阿莫西林（Amoxicillin,AMO）联合用药,对于临床分离的金黄色葡萄球、表皮葡萄球菌和大肠杆菌的体外联合抑菌效应,研制以龙脑油和阿莫西林为主药的复方阿莫西林注射用混悬剂（复方AMO注射用混悬剂）,探索龙脑油对阿莫西林在健康大鼠体内的药代动力学性质和脑药浓度的影响。方法:（1）采用棋盘法设计,固体培养基连续稀释法测定龙脑油与阿莫西林联合运用的最小抑菌浓度（minimaL inhibitory concentration,MIC）和联合抑菌指数FIC（fractiona inhibitoryconcentration index）来判定二者的联合效应。（2）通过正交设计筛选复方AMO注射用混悬剂的最优处方,同时观察其对兔血的溶血性试验,光热稳定性试验和肌肉刺激性试验。（3）24只健康Wistar健康大鼠平均分为2组,Ⅰ组（对照组）:单剂量一次肌注AMO注射用混悬剂[200mg/（kg·b·w）],Ⅱ组:单剂量一次肌注复方AMO注射用混悬[200mg/（kg·b·w）]（内含6%的龙脑油）。结果:（1）龙脑油和阿莫西林联合应用后,对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的MIC值均降低至原来的1/8,其FIC值均为0.25,但对大肠杆菌的MIC值没有降低。（2）通过正交试验,按综合评分筛选出较理想的试验号为9号,即助悬剂,润湿剂,抗氧化剂的含量分别为3.0%,2.0%,2.5%,复方AMO注射用混悬剂肌注对肌肉有中度刺激性,在15min～3h内对家兔红细胞均无溶血反应出现,同时符合光加速试验和热稳定性试验。（3）AMO注射用混悬剂和复方AMO注射用混悬剂在健康大鼠体内的药动学数据均符合一级吸收二室模型（权重=I/C2）。GroupⅠ组:T1/2Ka=（0.13±0.002）h,T1/2α=（3.918±0.022）h,T1/2β=（38.024±0.016）h,Tpeak=（0.75±0.000）h,Cmax（41.150±0.058）mg/L,AUC=（254.653±0.019）（mg/L·h）,Ka=（8.297±0.059）（1/h）,V1/F=（7.847±0.090）L/kg,CL/F=（0.648±0.069）L/h/kg。拟合方程为:C=2.256e-1.389t+0.737e-0·045t-2.993e-18.506t。Ⅱ组:T1/2Ka为（0.048±0.052）h,T1/2α为（2.795±0.000）h,T1/2β为（48.892±0.064）h,Tpeak为（0.75±0.000）h,Cmax为（37.960±0.026）mg/L,AUC为（242.646±0.011）（mg/L·h）,Ka为（14.424±0.051）（1/h）,V1/F为（5.567±0.017）L/kg,CL/F为（0.711±0.012）L/h/kg。拟合方程为:C=2.282e-0.499t+0.396e-0·019t-2.678e-1.256t。结论:（1）龙脑油和阿莫西林联合用药对葡萄球菌有协同抑菌效应,对大肠杆菌也有抑菌作用,但并不表现出协同效应。（2）复方AMO注射用混悬剂符合肌肉刺激性,溶血性试验和光热稳定性试验,可用于临床使用。（3）在体内,龙脑油加快了阿莫西林在体内的吸收速度;加快了阿莫西林向脑组织的转运;减慢了阿莫西林在大鼠体内的消除速度,延长了药物在体内的作用时间。龙脑油显著地影响了阿莫西林在健康大鼠体内的分布:脑组织最高药物浓度较对照组极显著增高,表明龙脑油由于其具有的独特的“引药上行”作用明显提高了肌注阿莫西林在健康大鼠脑组织中的药物浓度,这为龙脑油作为中药引经药对中药引经学说的验证和完善中西兽药联合应用提供试验依据。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 第一部分 选题背景和文献综述
• 1. 选题背景
• 1.1 研究目的和意义
• 1.2 研究内容
• 2. 文献综述
• 2.1 阿莫西林概述
• 2.1.1 理化特性
• 2.1.2 药理作用机制
• 2.1.3 药效学研究
• 2.1.4 药动学研究概况
• 2.1.5 耐药性
• 2.2 龙脑油概述
• 2.2.1 异名
• 2.2.2 品种考证
• 2.2.3 药论
• 2.2.4 化学成分
• 2.2.5 现代引经研究
• 2.3 细菌性脑膜炎概述
• 第二部分 实验研究
• 第一章 龙脑油与阿莫西林的体外联合抑菌效应研究
• 1. 材料与方法
• 1.1 材料
• 1.1.1 实验菌种
• 1.1.2 培养基
• 1.1.3 药品
• 1.1.4 仪器
• 1.2 方法
• 1.2.1 菌悬液的制备
• 1.2.2 抗菌药物的配制
• 1.2.3 固体培养基连续稀释法
• 1.2.4 MIC和MBC的测定
• 1.2.5 棋盘法测定FIC
• 1.2.6 FIC的判定
• 2. 结果
• 2.1 龙脑油和阿莫西林最低抑菌浓度（MIC）
• 2.2 联合抑菌试验结果
• 2.3 FIC分析
• 3. 讨论
• 第二章 复方阿莫西林注射混悬剂的研制
• 1. 材料与方法
• 1.1 材料
• 1.1.1 主要试剂
• 1.1.2 主要实验仪器
• 1.2 方法
• 1.2.1 处方筛选
• 1.2.2 制备工艺
• 1.2.3 质量评价
• 1.2.4 稳定性研究
• 2. 结果与分析
• 2.1 处方及工艺
• 2.2 混悬剂质量评价
• 2.2.1 沉降体积比
• 2.2.2 重分散性试验
• 2.2.3 通针性试验
• 2.2.4 形态观察和粒径分布
• 2.2.5 刺激性试验
• 2.2.6 溶血性试验
• 2.2.7 含量测定
• 3. 讨论
• 3.1 关于阿莫西林混悬剂的研制
• 3.2 含量测定及杂质检测
• 3.3 混悬剂的稳定性
• 第三章 复方阿莫西林混悬注射剂在大鼠体内的药动学研究
• 1 材料与方法
• 1.1 材料
• 1.1.1 实验动物
• 1.1.2 主要试验器材
• 1.1.3 药品与试剂
• 1.2 方法
• 1.2.1 分组及给药方法
• 1.2.2 给药和样品采集
• 1.2.3 样品的处理
• 1.2.4 标准曲线的制备
• 1.2.5 样品提取方法回收率及精密度
• 1.2.6 色谱条件
• 1.2.7 数据处理
• 2 结果
• 2.1 标准品和样品色谱图
• 2.1.1 标准品色谱图
• 2.1.2 样品色谱图
• 2.2 药物浓度
• 2.2.1 血药浓度及药动学参数
• 2.2.2 脑组织浓度及分布特征
• 3 讨论
• 3.1 HPLC测定方法
• 3.2 阿莫西林的药代动力学
• 3.3 龙脑油对阿莫西林药动学特征的影响
• 3.4 脑组织中浓度变化的分析
• 3.5 “引经”分析
• 第三部分 结论与创新
• 1. 结论
• 2. 创新
• 参考文献
• 致谢
• 附图
• 攻读学位期间发表的学术论文