王彦君李振军刘艳英曲鹏（黑龙江省鸡西市传染病医院158100）
【中图分类号】R512.6【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）48-0098-02
【摘要】目的观察拉米夫定（LMV）初始联合阿德福韦酯（ADV）治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化1年的疗效和肾功变化。方法38例无核苷类似物治疗史的乙型肝炎肝硬化失代偿期患者，随机分为2组，对照组（n=19）给LMV100mg/d单药抗病毒，观察组（n=19）给LMV100mg/d+ADV10mg/d，同时均给予常规护肝及对症、支持治疗，疗程1年；观察治疗前后肝功能、Child-Pugh评分和血清肌酐变化，病毒学应答率和病毒学反弹率，统计学比较组间差异。结果（1）治疗结束时2组均无死亡发生，自身前后对比肝功能改善、Child-Pugh评分下降、HBVDNA水平显著下降，观察组疗效优于对照组（P<0.01）、病毒学应阿答率高于对照组（P<0.05）。（2）观察组无病毒学反弹发生，对照组3例（15.8%）发生病毒学反弹，HBVp区基因测序均为rtM204V变异。（3）2组均无血肌酐增高发生。结论乙型肝炎肝硬化失代偿期LMV初始联合ADV治疗1年在肝功能改善、病毒学应答和HBV耐药变异等方面均优于LMV单药治疗，且肾脏安全性良好
【关键词】肝炎病毒乙型肝硬化拉米夫定阿德福韦酯
乙型肝炎病毒（HBV）活跃复制与HBV相关肝硬化失代偿期的病情恶化密切相关，核苷类似物抗病毒治疗能改善肝功能、改善预后提高病人生存质量[1]，目前指南一致推荐一旦确诊应尽早抗病毒治疗，并建议优先选择低耐药或无交叉耐药的核苷类似物联合治疗，但目前尚少核苷类似物初始联合治疗的直接证据[2]。在临床实践中受治疗费用、医保支付和患者意愿的限制，单药拉米夫定（LMV）治疗在我国普遍存在，同时在这一特定人群的抗病毒治疗中，因阿德福韦酯（ADV）潜在肾毒性，对选择初始联合治疗存在争议。因此，我们以LMV为对照对两药初始联合治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化进行了为期1年的观察，具体报道如下。
1资料与方法
1.1病例选择：2008年1月至2009年12在我院住院或门诊治疗的乙型肝炎肝硬化失代偿期患者38例，随机分为观察组和对照组2组,两组患者性别、年龄、HBeAg状况、HBVDNA载量、血肌酐和Child-Pugh评分均无统计学差异（P>0.05）肝硬化诊断标准、病毒学应答和病毒学反弹定义采用2005年中国《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准。既往无核苷类似物抗病毒治疗史，HBVDNA≥4㏒10拷贝/ml,知情同意进行抗病毒治疗。
1.2治疗方法：在常规护肝及支对症治疗基础上抗病毒治疗，对照组给予LMV（葛兰素史克公司）100mg/d口服，观察组给予LMV联合ADV（正大天晴公司）10mg/d口服；疗程均1年，如发生病毒学反弹，则进行基因耐药检测并视检测结果并根据治疗指南[3]调整抗病毒治疗策略。
1.3观察指标：治疗期间每4周复查肝功能1次，每12周复查HBVDNA、HBV.M血清肌酐及肝脏彩超过1次，同时进行Child-Pugh评分。HBVDNA采用荧光定量PCR法检测。病毒耐药基因检测，病毒学突破的患者采用PCR产物直接测序法检测（美国GE公司试剂）。肝功能、肾功能、血生化，采用全自动生化分析仪检测。
1.4统计学方法：计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用x2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1一般资料：治疗基线时对照组19例，男性12例，女性7例，年龄33～56岁，平均38.8岁，HBeAg阴性12例（63.2%），HBVDNA平均（6.49±0.86）㏒10拷贝/ml,血清肌酐72.4(57.2～87.4)mmol/L;观察组19例，男性11例，女性8例，年龄34～54岁，平均39,3岁，HBeAg阴性13（68.4%）例，血清HBVDNA平均（6.83±1.29）㏒10拷贝/ml,血清肝酐72.3(53.6～81.4)mmol/L。上述变量两组间差异无统计学意义（P>0.05）。治疗结束时两组均无死亡发生。
2.2两组患者肝功能指标和Child-Pugh评分的比较：治疗前2组肝功能指标血清总胆红素（TBil）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血清白蛋白（Alb）差异无统计学意义（P>0.05）；治疗结束时，两组分别自身前后对照肝功能和Child-Pugh评分明显改善（P均<0.01）,观察组各指标改善情况优于对照组（P均<0.01）。见表1。
表1两组患者肝功能指标和Child-pugh评分的比较（x-±s）
注：与治疗前比较，aP<0.01;与对照组比较bP<0.01
2.3两组病毒学应答率的比较：治疗结束时2组患者HBVDNA载量均较治疗前明显下降，对照组HBVDNA平均（2.83±0.71）㏒10拷贝/ml,13例（68.4%）低于3㏒10拷贝/ml；观察组HBVDNA平均（2.17±0.97）㏒10拷贝/ml,17例（89.5%）低于3㏒10拷贝/ml，病毒学应答率明显高于对照组（P<0.05）
2.4两组病毒学反弹率的比较：治疗结束时观察组出现病毒学应答均维持应答，无病毒学反弹发生；对照组4例（21.1%）患者发生病毒学反弹（24周1例，36周3例），HBVP区基因测序提示为LMV相关rtM204v变异，均加用ADV治疗，无生化学反弹和病情急剧波动发生，2例已于加药12周后再次获得病毒学应答。
2.5血肌酐变化：治疗期间未发生与使用ADV和LMV相关的严重不良反应；1年时两组患者血肌酐均维持在正常水平；对照组和观察组分别为73.6(58.9～83.4)、79.3(61.7～84.9)mmol/L。
3讨论
本研究结果表明，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，LMV、ADV初始联合治疗1年能显著改善肝功能和Child-Pugh评分；治疗结束时的病毒学应答率比较显示，联合治疗明显优于LMV单药治疗效果[4]，短期临床疗效可靠。
病毒学反弹的结果显示LMV单治疗的耐药率与文献相似[4]，而联合治疗在1年内没有病毒学反弹出现，较单药LMV具有明确优势。对血肌酐的随访结果表明，在1年的联合治疗中，两药联合使用对失代偿期肝硬化这一人群安全性良好，但由于样本较小以及病例选择，其长期治疗效果，肾毒性还需进一步研究。
参考文献
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[3]ChronicHepatitisBGuidelineWorkingPartoftheAsian-PacificAssociationforthestudyoftheliver.Asian-PacificconsensusstatementonthemanagementofchronichepatitisB:a2008update.HepatolInt,2008,2:263-283.
[4]YangQ,GongZJ,HuDF.Aclinicalstudyofadefovirdipivoxiltreatmentforchronichepatitispatientswithcirrhosisintheirdecompensationperiod.ZhonghuaGanZangBingZaZhi,2007,15:821-824.