PEG-rHuIFN-α2a临床前药物代谢动力学研究

论文摘要

通过对北京昭衍新药研究中心开发出的分子量为60KD的PEG化重组人干扰素α-2a在大鼠和猕猴体内的药代动力学研究,为PEG-rHuIFN-α2a药代动力学特点提供客观准确的评价,也为其临床研究给药方案的设计和优化提供有力的理论依据。本试验采用了放射性同位素125I标记法结合TCA沉淀法以及凝胶高效液相色谱法（SHPLC）研究PEG-rHuIFN-α2a在大鼠体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。双抗体夹心法测定猕猴血清样品中PEG-rHuIFN-α2a的浓度,研究PEG-rHuIFN-α2a在猕猴体内的代谢过程。试验结果表明,SD大鼠皮下注射125I-PEG-rHuIFN-α2a后吸收缓慢,末端消除相半衰期T1/2分别为59.1±2.1h和53.22±3.4 h。总放射性和TCA沉淀放射性的绝对生物利用度分别为54.6±12.3%和51.6±14.0%,生物利用率比较高。125I-PEG-rHuIFN-α2a在SD大鼠体内广泛分布,无明确的靶向性,排泄主要途径是尿液排泄。药物的血浆蛋白结合试验表明125I-PEG-rHuIFN-α2a不与大鼠的血浆蛋白结合。猕猴sc 7.5,30和120μg·kg-1PEG-rHuIFN-α2a后,吸收较慢,血清药物浓度均在48h达峰,峰浓度分别为138.9±24.8,463.40±69.2和1681.6±299ng·mL-1,随后开始一个较慢的消除过程,三个剂量组的血清药物浓度均可检测至288h,到288 h基本降至本底。低、中、高剂量组给药剂量之比为1:4:6,药物峰浓度之比为1:3.3:12.1,AUC（0-288h）之比为1:3.3:11.1,基本与给药剂量成正相关,提示该药的线性药代动力学特性。低、中、高剂量组之间部分时间点的血清药物浓度差别有统计学意义。猕猴i.v 7.5μg·kg-1 PEG-rHuIFN-α2a后,10 min血药浓度为690.75±18.16ng·mL-1,随后逐渐降低,到288 h基本降到本底水平。与sc等剂量PEG-rHuIFN-α2a相比,在48h前i.v血药浓度高于s.c,48h后s.c高于i.v,168 h以后趋于相似。i.v和s.c组相同时间点配对t-检验有少数时间点差别有统计学意义。猕猴s.c7.5μg·kg-1PEG-rHuIFN-α2a的绝对生物利用度是64.0%±3.3%。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 1 材料与方法
• 1.1 试验用药
• 1.2 试验动物
• 1.3 主要试剂
• 1.4 主要仪器设备
• 2 方法学确证和试验方法
• 2.1 方法学确证
• 2.1.1 SD大鼠药代动力学的方法学建立
• 2.1.2 方法学确证结果
• 2.1.3 ELISA法研究猕猴药代动力学的方法学建立
• 2.2 动物试验
• 2.2.1 PEG-rHuIFN-α2a在SD大鼠上的试验方法
• 2.2.2 PEG-rHuIFN-α2a在猕猴上的试验方法
• 3 结果
• 3.1 SD大鼠检测结果
• 3.1.1 SD大鼠几种主要器官或组织的分布
• 3.1.2 SD大鼠不同时间酸沉淀放射性与总放射性比值
• 3.1.3 SD大鼠尿和粪放射性的排泄
• 3.1.4 SD大鼠血清总放射性和TCA沉淀部分放射性浓度
• 3.1.5 大鼠血清和尿液的分子筛排阻HPLC放射性层析图谱
• 3.1.6 SD大鼠药代动力学参数
• 3.1.7 大鼠的生物利用度
• 3.1.8 SD大鼠胆汁中放射性的排泄
• 125Ⅰ-PEG-rHuIFN-α2a与大鼠的血浆蛋白结合'>3.1.9¹²⁵Ⅰ-PEG-rHuIFN-α2a与大鼠的血浆蛋白结合
• 3.2 在猕猴体内的PEG-rHuIFN-α2a的检测结果
• 3.2.1 猕猴单次不同剂量血清药物浓度-时间变化
• 3.2.2 猕猴单次IFNα-2a后血清药物浓度-时间变化
• 3.2.3 猕猴单次i.v血清药物浓度-时间变化
• 3.2.4 猕猴连续给药后血清药物浓度-时间变化
• 3.2.5 猕猴血清药物浓度的动力学参数
• 4 讨论
• 4.1 方法学确证的讨论
• 4.1.1 SD大鼠药代动力学方法的确证
• 4.1.2 猕猴药代动力学方法的确证
• 4.2 试验结果的讨论
• 4.2.1 SD大鼠药代动力学结果的讨论
• 4.2.2 猕猴药代动力学结果的讨论
• 结论
• 参考文献
• 中英文缩写词表
• 致谢
• 附录A（作者简介）
• 附录B（攻读学位期间发表论文目录）