论文摘要
紫杉醇是目前治疗肿瘤有效的化疗药物。紫杉醇的作用机制在于通过与细胞骨架中微管蛋白结合,破坏微管的动力学稳定性,使细胞周期阻滞于G2/M期,并最终导致肿瘤细胞凋亡。但临床上在使用紫杉醇进行化疗时,乳腺癌对紫杉醇的化疗抵抗使紫杉醇的药效降低。TIMP-1（tissue inhibitorof metalloproteinase-1,基质金属蛋白酶组织抑制剂-1）作为抑制凋亡的分子,与乳腺癌预后不良显著相关。我们推测TIMP-1通过抑制细胞凋亡降低紫杉醇对乳腺癌细胞的作用。为验证此推论,首先,我们分别转染TIMP-1表达质粒以及对照克隆到乳腺癌细胞MCF-7中,采用Western Blot以及Elisa试验检测TIMP-1稳定转染克隆及对照克隆TIMP-1的表达情况。研究结果表明,TIMP-1稳定过表达克隆T10和T13的TIMP-1水平显著高于对照克隆;其次,我们分别采用流式细胞仪以及细胞免疫荧光的方法检测紫杉醇对不同克隆作用的情况。研究结果表明,TIMP-1过表达克隆T10和T13的细胞凋亡百分率显著低于对照克隆,且TIMP-1过表达克隆G2/M期的比例显著低于对照克隆;再次,我们进一步研究TIMP-1对Cyclin B1（调节细胞有丝分裂中期到后期转变过程中关键性的细胞周期蛋白）的表达及其稳定性的影响。研究结果表明,TIMP-1可以通过降低Cyclin B1蛋白的稳定性下调Cyclin B 1的蛋白水平;最后,为进一步研究TIMP-1对紫杉醇所诱导的细胞凋亡作用是否通过其对Cyclin B1的调节实现的,我们瞬时转染了Cyclin B1表达质粒到TIMP-1过表达克隆T13中,紫杉醇处理后检测细胞凋亡情况。结果显示,转染Cyclin B1的TIMP-1过表达克耇13对紫杉醇的敏感性显著上升,TIMP-1对紫杉醇的凋亡抑制作用被逆转。总之,我们的研究表明,TIMP-1通过抑制Cyclin B1降低乳腺癌细胞MCF-7对紫杉醇的敏感性,乳腺癌组织中TIMP-1的表达水平可以作为预测乳腺癌是否对紫杉醇敏感的潜在标志。
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