肺部给药系统传递偏头痛治疗药物的研究

论文摘要

偏头痛是影响约6％男性和18％女性的常见疾病，药物治疗是这类患者所最常采用的应对方案，而偏头痛患者在选择各类药物治疗时，能否迅速缓解疼痛是他们考虑的一个最主要因素之一。为此，药物研究者采用了多种方法改善和药物起效速度相关的药代动力学参数，从而快速缓解疼痛症状，其中所采用的药剂学方法包括采用皮下和鼻腔给药途径，缩短比口服制剂缓解头疼所需要的起效时间。本论文的研究目的是以利扎曲普坦为模型药物研究肺部吸入制剂能否显著改善和起效速度相关的药代动力学参数，从而成为另一种可达成快速治疗偏头疼的给药方式。为此，在本论文研究中，首先建立并确认了利扎曲普坦血浆样品和脑组织样品的处理和HPLC分析方法，结果表明该方法具有稳定的回收率、很好的特异性、准确性和可重复性。在此基础上，论文比较研究了利扎曲普坦经静脉、皮下、鼻腔、口服和肺部（气管滴注）给药后在血浆和脑组织中的药代动力学特征，结果表明肺部给药无论是血浆还是脑组织中均可产生和起效速度相关的最佳药代动力学参数，包括最短的达峰时间和最大生物利用度。为将药物传递到肺部，本论文研究了利用喷雾干燥制备可在氢氟烷（HFA）抛射剂自分散的褶皱状微粒的方法，这些微粒具有类单分散特性，体积粒径分布中值约3微米。此外，本论文对这些制备的利扎曲普坦微粒进行了体外释放速度、粘膜清除、以及在HFA气雾剂中的可吸入性评价。结果表明含PVA80和HA辅料的褶皱状微粒，可以起到延缓粘膜清除速度，延长驻留时间，稍微延缓药物释放速度，并提高微粒在抛射剂中的分散性和分散稳定性，以及由此制备气雾剂中药物微粒的可吸入。最后，本论文还对制备的微粒进行了大鼠肺部吸收的药代动力学研究，结果表明按Wanger-Nelson公式计算体内吸收速度具有和体外释放速度的线性相关性，并同样具有和起效速度相关的较短的达峰时间（小于2分钟）和较大生物利用度（＞90％）等药代动力学参数。因此，本论文认为肺部吸入制剂具有传递偏头疼药物达到快速缓解偏头疼症状的潜力，可作为一个具有应用潜力的新型偏头疼药物给药方法。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 第一章 综述
• 1.1 前言
• 1.2 肺部给药系统概述
• 1.3 肺部给药装置及其应用
• 1.4 定量气雾剂概述
• 1.5 本论文的研究目的
• 第二章 利扎曲普坦分析方法
• 2.1 前言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 原料及试剂
• 2.2.2 仪器
• 2.2.3 标准溶液配制
• 2.2.4 HPLC分析条件
• 2.2.5 药物的HPLC分析方法
• 2.2.6 血浆中药物HPLC分析方法
• 2.2.7 脑组织中药物HPLC分析方法
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 HPLC分析条件
• 2.3.2 药物的HPLC分析方法确认
• 2.3.3 血浆中药物的HPLC分析方法
• 2.3.4 血浆中药物的HPLC分析方法确认
• 2.3.5 脑组织中药物的HPLC分析方法
• 2.3.6 脑组织中药物的HPLC分析方法确认
• 2.4 结论
• 2.5 参考文献
• 第三章 药代动力学研究
• 3.1 前言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 原料及试剂
• 3.2.2 仪器
• 3.2.3 实验动物
• 3.2.4 标准溶液的配制
• 3.2.5 血浆样品制作方法
• 3.2.6 脑组织样品制作方法
• 3.2.7 数据处理
• 3.3 实验结果
• 3.3.1 血浆及脑组织样品药时曲线
• 3.3.2 药代动力学参数
• 3.4 实验讨论
• 3.5 结论
• 3.6 参考文献
• 第四章 利扎曲普坦微粒的制备与表征
• 4.1 前言
• 4.2 实验内容
• 4.2.1 仪器与试剂
• 4.2.2 喷雾干燥条件的优化
• 4.2.3 利扎曲普坦喷雾干燥微粒的制备
• 4.2.4 扫描电镜观察
• 4.2.5 粒度分布测定
• 4.3 实验结果
• 4.3.1 喷雾干燥参数的确定
• 4.3.2 利扎曲普坦喷雾干燥微粒的制备
• 4.3.3 扫描电镜观察喷雾干燥微粒
• 4.3.4 粒度分布测定结果
• 4.4 讨论
• 4.5 参考文献
• 第五章 利扎曲普坦气雾剂的体外评价
• 5.1 前言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 实验仪器、试剂及实验动物
• 5.2.2 实验方法
• 5.2.2.1 药物释放速度评价
• 5.2.2.2 粘膜清除速率评价
• 5.2.2.3 可吸入性评价
• 5.2.2.4 气雾剂相关数据计算
• 5.3 实验结果
• 5.3.1 释放速度评价结果
• 5.3.2 粘膜清除速率评价
• 5.3.3 可吸入性评价结果
• 5.3.4 利扎曲普坦气雾剂处方的确定
• 5.3.5 气雾剂相关数据的计算
• 5.4 实验讨论
• 5.5 结论
• 5.6 参考文献
• 第六章 利扎曲普坦气雾剂体内外相关性评价
• 6.1 概述
• 6.2 实验内容
• 6.2.1 仪器及试剂
• 6.2.2 体外释放度测定
• 6.2.3 体内药物吸收度测定
• 6.2.4 体内外相关性计算
• 6.3 实验结果
• 6.3.1 体外释放度测定结果
• 6.3.2 体内药时曲线及药代动力学参数
• 6.3.3 体内外相关性计算
• 6.4 讨论
• 6.5 参考文献
• 发表论文
• 致谢