蛋白结合尿毒症毒素与维持性血液透析患者心血管并发症

论文摘要

第一部分：维持性血液透析患者血浆硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚相关因素分析目的建立蛋白结合尿毒症毒素硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate,IS）和硫酸对甲酚（p-cresyl sulfate,PCS）的检测方法,探讨维持性血液透析患者血浆IS和PCS的相关因素,分析IS和PCS与维持性血液透析患者并发症的关系及可能影响血浆IS和PCS水平的因素。方法对符合标准的血液透析患者（年龄≥18岁,透析龄>6个月）收集相关临床资料,采集透前和透后血浆标本,采用高效液相色谱—电喷雾电离—串联质谱（high-performance liquid chromatography electrospray tandem mass spectrometry, HPLC-ESI-MS/MS）检测硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚,同时检测相关临床生化指标。分别以IS和PCS为因变量各相关指标为协变量行相关分析和logistic回归分析。结果在入选的258例（男145例,女113例）维持性血液透析患者中血浆IS和PCS分别为35.0±17.9μg/ml和19.4（8.4-31.7）μg/ml,显著高于健康志愿者（分别为1.15±0.72μg/ml和0.67±0.41μg/ml）.以IS为因变量,BMI、服用β-受体阻滞剂、白蛋白、前白蛋白、BUN.Cr.Apo-A.Hcy.p2M和PCS为协变量行多因素logistic回归,结果显示BMI与IS呈独立负相关（β=-10.18,P= 0.001）,Cr（β=8.005,P<0.001）和PCS（β=13.39,P<0.001）与IS呈独立正相关。以PCS为因变量,抽烟史、既往糖尿病病史、服用ARB、服用活性维生素D、BUN、Cr、P、Ca*P、iPTH和IS为协变量行多因素logistic回归,结果表明BUN（β=1.091,P=0.005）、Cr（β=1.002,P=0.022）.P（β=9.405,P=0.004）和IS（β=9.52,P<0.001）与PCS呈独立正相关,Ca*P（β=4.052,P=0.053）和PCS存在弱正相关关系,而服用ARB（β=-7.64,P=0.023）和活性维生素D（β=-8.62,P=0.006）与PCS呈独立负相关。结论在维持性血液透析患者血浆IS和PCS明显升高,BMI、Cr和PCS与IS独立相关,而PCS的相关因素包括BUN、Cr、P、IS以及服用ARB和活性维生素D。第二部分：血浆硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚与维持性血液透析患者心血管并发症关系的前瞻性队列研究目的心血管疾病是血液透析（HD）患者的主要死因,而左心室肥厚（left ventricular hypertrophy,LVH）和瓣膜钙化是该类人群的常见心血管并发症。本研究主要在于：（1）分析LVH的危险因素；（2）寻找主动脉瓣钙化（aortic valve calcification,AVC）和二尖瓣钙化（mitral valve calcification,MVC）的危险因素；（3）探讨蛋白结合毒素硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate,IS）和硫酸对甲酚（p-cresyl sulfate,PCS）与心血管事件及死亡的关系。方法对于符合标准的HD患者,收集临床资料、检测相关生化指标以及血浆IS和PCS,并行心脏超声检查。随访心血管事件（包括心律失常、心绞痛、心肌梗塞和心力衰竭）和死亡（包括心血管疾病死亡和其它原因引起的死亡）的发生情况。采用logistic回归分析寻找AVC、MVC和LVH的相关危险因素。采用比例风险模型分析IS和PCS与心血管事件及死亡的关系。结果共有258例（男145例,女113例）患者参与了本研究,平均随访18.5±4.4月,在随访中新发心血管事件34例（心律失常8例,心绞痛7例,心肌梗塞3例,心力衰竭16例）,死亡23例,其中心血管疾病死亡10,其它原因死亡13例。在MHD患者中LVH的患病率较高,达64.3%。多因素logistic回显示BMI （β=7.227,P=0.005）.SBP（β=9.035,P=0.012）.IS（β=6.452,P=0.033）和NT-proBNP（β=7.708,P=0.001）与LVH独立正相关,而spKt/V（β=-8.437, P=0.046）与LVH独立负相关。年龄（β=7.42,P=0.049）、透析龄（β=6.663,P=0.006）、原发性高血压病病史（β=4.019,P=0.048）和PCS（β=7.62,P=0.023）与AVC呈独立正相关,而前白蛋白（β=-7.671,P=0.017）与AVC呈独立负相关。透析龄（β=12.076,P<0.001）、原发性高血压病病史（β=7.328,p=0.001）和p2M（β=7.63,P=0.016）与MVC呈独立正相关,而白蛋白（β=-10.275,P=0.014）和Cr（β=.0.004,P=0.018）与MVC呈独立负相关。高血浆IS（> 32.35μg/ml）组患者心力衰竭发病率显著高于低IS组（Log-Rank P=0.021）,多因素Cox回归显示在校正了其它危险后血浆IS升高预示心力衰竭发病风险增加（P=0.035.RR[95%CI]:1.015[1.002,1.046]）.高龄（P=0.033,RR[95%CI]: 1.073[1.006,1.145]）、患MVC（P=0.007,RR[95%]:10.326[1.915,55.694]）.高LVMI（P=0.009,RR[95%CI]:1.056[1.014,1.112]）和低前白蛋白血症（P<0.001, RR[95%CI]:0.538[0.364,0.721]）是全因死亡的独立预测指标。高血浆PCS（> 19.35μg/ml）的患者心血管疾病死亡率高于低PCS组（Log-Rand P=0.025）。在校正了其它危险后血浆PCS升高预示患者心血管疾病死亡风险增加（P=0.041. RR[95%]:[1.065,1.304]）.结论在MHD患者：（1）IS是LVH的独立危险因素,高血浆IS可增加患者心力衰竭发生风险。（2）PCS与AVC独立相关,高PCS血症可增加患者心血管疾病死亡风险。（3）LVH的危险因素包括BMI、SBP、spKt/V、IS和NT-proBNP。（4）瓣膜钙化患病率较高（51.6%）,其中AVC（48.8%）较MVC（17.1%）更为常见。年龄、透析龄、原发性高血压病病史、前白蛋白、PCS是AVC的独立危险因素,而MVC的独立危险因素包括透析龄、原发性高血压病病史、白蛋白、β2M和Cr。

论文目录

• 缩略语表
• 第一部分: 维持性血液透析患者血浆硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚相关因素分析
• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 病例与方法
• 结果
• 讨论
• 参考文献
• 第二部分: 血浆硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚与维持性血液透析患者心血管并发症的关系的前瞻性队列研究
• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 病例与方法
• 结果
• 讨论
• 参考文献
• 综述
• 参考文献
• 攻读博士学位期间发表文章
• 致谢