淀粉醋酸酯的合成及其在原花青素缓释制剂中的应用

论文摘要

淀粉是一种来源丰富、价格低廉而且可以再生的天然高分子,然而其分子内部含有大量羟基,亲水性较强,限制了其在某些领域的利用,因此常常对淀粉进行物理、化学或酶法改性使之获得一些独特的性质。原花青素是一种自然界中广泛存在的聚多酚类化合物,具有抗氧化、抗衰老、抗辐射、降血脂、缓解疲劳、提高记忆力等多种生理活性,然而目前市场上原花青素的产品仍然较少,尤其是具有长效作用的缓释制剂仍很少见。本研究主要研究在水浴和微波辅助条件下,反应条件对于淀粉醋酸酯取代度的影响。运用红外光谱、扫描电镜、X-射线衍射、激光粒度分析、示差扫描量热、凝胶色谱、低场核磁共振等现代分析技术研究淀粉改性前后结构和各种理化性质的变化,同时重点研究了反应条件对于淀粉醋酸酯结构和理化性质的影响。以淀粉醋酸酯为主要赋形剂,莲原花青素为主药制备原花青素缓释片剂,并建立缓释片体外释放度测定方法和标准,同时按照药典要求对缓释片进行评价,并对其释放机理进行了初步研究。本课题主要研究结果如下：1.以玉米淀粉为实验材料,在催化剂用量、醋酸与醋酸酐体积比、反应时间、反应温度四个单因素试验的基础上,利用响应面实验设计法对淀粉醋酸酯合成工艺进行优化。通过回归方程和响应曲面,得到淀粉醋酸酯最佳合成工艺为：催化剂用量0.11 mL,醋酸与醋酸酐体积比1：1.39,反应时间1.59 h,反应温度87.61℃。验证实验结果显示,此条件下淀粉醋酸酯取代度为2.95。2.傅立叶红外光谱分析表明,乙酰化改性后,淀粉葡萄糖单元上的羟基氢逐渐被乙酰基取代,随着取代度测定值的升高,乙酰基含量增大。扫描电镜照片显示,淀粉醋酸酯表面变得更为粗糙,孔隙增多且呈蜂窝状,说明酯化反应不仅发生在淀粉表面,同时也发生在淀粉内部。差示扫描量热分析结果显示,乙酰化改性后淀粉的玻璃化转变温度（Tg）和熔融温度（Tm）均降低,说明淀粉醋酸酯具有更好的热塑性。X-射线衍射结果显示,改性后淀粉的原有结晶结构遭到破坏,分别在8.9°和19.8°处出现两个较宽的弥散峰,同时结晶度降低。3.微波辅助条件下,醋酸与醋酸酐体积比、催化剂用量对于淀粉醋酸酯的取代度及其他结构和理化特性具有重要影响。酸、酐比和催化剂用量对于合成淀粉醋酸酯取代度的影响均呈现先增大后减小的趋势,在酸、酐体积比为1：1、催化剂用量0.19 mL处取代度即可达到最大值2.92。醋酸相对于醋酸酐穿透能力更强,对于淀粉分子颗粒表面及分子螺旋结构破坏也更大。因此,在高醋酸比例下合成的淀粉醋酸酯颗粒表面更加粗糙,颗粒平均直径更小,熔融温度和玻璃化转变温度更低,平均分子量更小。硫酸作为一种高效催化剂,一方面能够显著提高乙酰化反应的反应性,提高淀粉醋酸酯的取代度；另一方面它的强酸性和强氧化性也对淀粉醋酸酯的结构和其他理化性质产生重要影响,主要表现在高催化剂用量时,淀粉颗粒裂解更加严重,颗粒平均直径更小。原有的结晶结构被破坏,结晶度降低,而且在20为8.9°处出现结晶峰和弥散峰的叠加状态：淀粉分子链打断明显,分子量显著降低而且分布更加集中。4.原花青素生物半衰期适中、溶解度大、给药剂量合适、安全窗较宽,适合作为主药制备骨架型缓释片。经过稳定性实验、波长专属性实验等方法学实验,并结合根实际情况,选定原花青素缓释片的体外释放度测定方法如下：转篮法进行体外释放实验,搅拌速度为100±1r/min。释放介质选用模拟胃液,体积为900 mL。分别在0.5、1h及以后每隔1h处取样5 mL用于测定,直至片剂崩解或药物溶出达到终点,并采用直接比色法在280nm处测定吸光度。缓释片释放度评价标准设定为体外模拟释放2h释放度在20%以下,释放4h释放度在50%以下,释放10h释放度在90%以上。5.采用直接压片法,以莲原花青素为主药,比较淀粉醋酸酯与微晶纤维素（CMC）、羧甲基纤维素（CMC）、羟丙基纤维素（HPC）、原淀粉（NS）等其他常用赋形剂释放效果的差别；比较了以不同取代度淀粉醋酸酯以及水浴、微波辅助制得淀粉醋酸酯为赋形剂的缓释片释放特性的差别。结果表明水浴法合成取代度为2.92的淀粉醋酸酯对于原花青素具有最好的缓释特性。2h内释放度为29.11%,4 h内释放度为48.61%,而终点释放度达到95.20%。确定原花青素缓释片处方为：莲原花青素---25%；β-环状糊精---5%；硬脂酸镁---1%；淀粉醋酸酯---69%,其中赋形剂采用水浴法合成淀粉醋酸酯样品（取代度为2.92）,片剂重量为100+1 mg,硬度在7.0 Kg/cm2左右。6.通过扫描电镜观察不同配方片剂横切面并运用低场核磁成像的方法,初步研究了原花青素缓释片的释放机制。结果表明缓释片属于于骨架型缓释片,服从Higuchi方程,药物主要从骨架中极细的孔径通道释出,而整个过程中骨架基本不发生改变。低取代度片剂孔洞和裂缝较多,而高取代度淀粉醋酸酯片剂孔洞和裂缝不明显,因此以高取代淀粉醋酸酯为赋形剂的原花青素缓释片缓释效果明显优于低取代度淀粉醋酸酯。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1 淀粉及变性淀粉的研究现状
• 1.1 淀粉简介
• 1.2 变性淀粉的研究现状
• 1.2.1 变性淀粉简介
• 1.2.2 变性淀粉的生产和应用
• 1.2.3 变性淀粉研究中的常用分析技术
• 1.3 淀粉醋酸酯研究概况
• 1.3.1 淀粉醋酸酯的概念
• 1.3.2 淀粉醋酸酯的研究现状
• 1.3.3 淀粉醋酸酯的性质及应用
• 1.3.4 淀粉醋酸酯的研究前景
• 2 口服缓释、控释制剂的研究概况
• 2.1 口服缓控释制剂的概念与类型
• 2.1.1 口服缓控释制剂的定义
• 2.1.2 口服缓控释制剂的释药类型
• 2.1.3 口服缓控释制剂的特点
• 2.2 服骨架型缓释系统的建立
• 2.2.1 骨架片剂的组成和特点
• 2.2.2 骨架片剂的药物选择
• 2.2.3 骨架片剂的常用辅料
• 2.2.4 骨架片剂的制备方法
• 2.2.5 骨架片剂的评价
• 2.3 淀粉及变性淀粉在缓控释制剂中的应用
• 2.3.1 淀粉基缓释片剂
• 2.3.2 淀粉基缓释微球
• 2.3.3 淀粉基缓释微胶囊
• 2.3.4 淀粉水凝胶
• 2.3.5 淀粉基薄膜包衣片剂
• 3 原花青素的研究概况
• 3.1 原花青素概述
• 3.1.1 原花青素的概念
• 3.1.2 原花青素的结构组成
• 3.1.3 原花青素的研究历史
• 3.2 原花青素的主要功能
• 3.3 原花青素的开发利用现状
• 4 研究的目的和意义
• 4.1 研究目的
• 4.2 研究意义
• 5 主要研究内容及创新点
• 5.1 主要研究内容
• 5.2 论文创新点
• 第二章 水浴法合成淀粉醋酸酯及性质表征
• 引言
• 1 材料与方法
• 1.1 实验材料与设备
• 1.1.1 实验材料
• 1.1.2 主要实验试剂
• 1.1.3 主要实验仪器
• 1.2 试验方法
• 1.2.1 淀粉醋酸酯的合成
• 1.2.2 淀粉醋酸酯取代度的测定
• 1.2.3 单因素试验
• 1.2.4 正交试验
• 1.2.5 统计与分析方法
• 1.2.6 淀粉醋酸酯的分子组成分析
• 1.2.7 淀粉醋酸酯的颗粒形貌分析
• 1.2.8 淀粉醋酸酯的结晶特性分析
• 1.2.9 淀粉醋酸酯的热特性分析
• 2 结果与分析
• 2.1 单因素实验结果
• 2.1.1 催化剂用量对淀粉醋酸酯取代度的影响
• 2.1.2 醋酸与醋酸酐体积比对淀粉醋酸酯取代度的影响
• 2.1.3 反应时间对淀粉醋酸酯取代度的影响
• 2.1.4 反应温度对淀粉醋酸酯取代度的影响
• 2.2 淀粉醋酸酯合成响应面试验
• 2.2.1 响应面试验设计及结果
• 2.2.2 模型的建立及其显著性检验
• 2.3 淀粉醋酸酯的分子组成分析
• 2.4 淀粉醋酸酯的颗粒形貌分析
• 2.5 淀粉醋酸酯的结晶特性分析
• 2.6 淀粉醋酸酯的热特性分析
• 3 小结
• 第三章 微波辅助法合成淀粉醋酸酯及性质表征
• 引言
• 1 材料与方法
• 1.1 实验材料与设备
• 1.1.1 实验材料
• 1.1.2 主要实验试剂
• 1.1.3 主要实验仪器
• 1.2 试验方法
• 1.2.1 淀粉醋酸酯的微波辅助合成
• 1.2.2 醋酸与醋酸酐体积比对于取代度的影响
• 1.2.3 催化剂用量对于取代度的影响
• 1.2.4 淀粉醋酸酯取代度的测定
• 1.2.5 淀粉醋酸酯的分子组成分析
• 1.2.6 淀粉醋酸酯的颗粒形貌分析
• 1.2.7 淀粉醋酸酯的结晶特性分析
• 1.2.8 淀粉醋酸酯的热特性分析
• 1.2.9 淀粉醋酸酯的分子量分布分析
• 1.2.10 淀粉醋酸酯的粒度分布分析
• 1.2.11 淀粉醋酸酯与水的相互作用分析
• 2 结果与分析
• 2.1 反应条件对于淀粉醋酸酯取代度的影响
• 2.1.1 醋酸、醋酸酐体积比对取代度的影响
• 2.1.2 催化剂用量对取代度的影响
• 2.2 反应条件对于淀粉醋酸酯分子组成的影响
• 2.3 反应条件对于淀粉醋酸酯颗粒形态的影响
• 2.4 反应条件对于淀粉醋酸酯结晶特性的影响
• 2.5 反应条件对于淀粉醋酸酯热特性的影响
• 2.6 反应条件对于淀粉醋酸酯分子量分布的影响
• 2.7 反应条件对于淀粉醋酸酯粒度分布的影响
• 2.8 反应条件对于淀粉醋酸酯与水相互作用的影响
• 3 小结
• 第四章 原花青素缓释片的处方前研究
• 引言
• 1 材料与方法
• 1.1 实验材料与设备
• 1.1.1 实验材料
• 1.1.2 主要实验试剂
• 1.1.3 主要实验仪器
• 1.2 试验方法
• 1.2.1 莲原花青素含量的测定
• 1.2.2 莲原花青素的液相色谱分析
• 1.2.3 片剂释放度测定方法的确立
• 2 结果与分析
• 2.1 莲原花青素含量的测定
• 2.2 莲原花青素液相色谱分析
• 2.3 莲原花青素波长专属性实验
• 2.4 直接比色法测定莲原花青素的稳定性
• 2.5 体外释放度测定方法的初步确立
• 3 小结
• 第五章 原花青素缓释片剂的制备与评价
• 引言
• 1 材料与方法
• 1.1 实验材料与设备
• 1.1.1 实验材料
• 1.1.2 主要实验试剂
• 1.1.3 主要实验仪器
• 1.2 试验方法
• 1.2.1 压片工艺的选择
• 1.2.3 片剂配方的选择
• 1.2.4 片剂的初步评价
• 1.2.5 缓释片释放机理研究
• 2 结果与分析
• 2.1 赋形剂对原花青素释放的影响
• 2.1.1 淀粉醋酸酯与其他常用药物赋形剂对比
• 2.1.2 不同取代度淀粉醋酸酯释放效果的对比
• 2.1.3 微波合成淀粉醋酸酯与水浴合成淀粉醋酸酯对比
• 2.1.4 原花青素缓释片配方的确定
• 2.2 原花青素缓释片的初步评价
• 2.2.1 平均片重及片重差异
• 2.2.2 片剂硬度测定
• 2.2.3 片剂原花青素含量均匀度测定
• 2.3 原花青素缓释片的释放机理研究
• 2.3.1 缓释片横截面的扫描电镜分析
• 2.3.2 缓释片的低场核磁成像分析
• 3 小结
• 第六章 结论和展望
• 6.1 结论
• 6.2 展望
• 参考文献
• 致谢
• 附录