利用循环拆分法合成（R）-阿朴吗啡和（R）-阿朴啡及它们衍生物

论文摘要

(R)-阿朴吗啡和（R）-阿朴啡以及它们衍生物是一类具有重要生物活性的生物碱。它们对人体内多巴胺受体、5-羟色胺受体和肾上腺素受体都有着不同程度上的作用。其中（R）-阿朴吗啡在过去的一个世纪当中广受人们的关注。二十世纪五十年代有关阿朴吗啡治疗帕金森疾病的研究便已经开始了。到本世纪初,（R）-阿朴吗啡作为治疗帕金森疾病和ED症的药物已经通过多个国家的许可获准上市。与此同时大量以（R）-阿朴吗啡和（R）-阿朴啡为代表的活性化合物的研究也开展起来。随着对这些活性化合物的开发研究,通过天然产物重排来制备这些化合物已经远远不能满足科研和市场的需求。手性合成（R）-阿朴吗啡和（R）-阿朴啡以及它们衍生物显得非常重要。本论文通过两条合成路线完成了（R）-阿朴吗啡和（R）-阿朴啡以及它们衍生物的全合成。其一是在Nemeyer报道的外消旋的阿朴吗啡和阿朴啡合成路线基础上发展起来的,本论文通过优化改进,将其扩展到（R）-阿朴吗啡和（R）-阿朴啡及其衍生物的合成中来。这条路线由异喹啉出发,经过Reissert反应,Reissert烷基化和消除反应,然后形成季铵盐进行异喹啉环还原,再经过硝基还原,Pschorr环化,拆分等步骤完成了目标化合物的合成。其二是通过以路易斯酸催化的Pictet-Spengler（PS）反应为标志的合成路线进行的目标化合物的不对称合成。通过对无活化基团参与的路易斯酸催化的PS反应的研究,本小组实现了无取代基四氢异喹啉化合物在催化量路易斯酸的催化下进行的PS反应,并将它应用到（R）-阿朴吗啡和（R）-阿朴啡以及它们衍生物的全合成中来。通过后续的硝基还原,Pschorr环化和烷基化以及循环拆分等步骤完成了目标化合物的全合成。合成路线由苯乙胺出发,具有路线简短,反应条件温和,产率高等特点。此外,本论文还将近些年发展起来的循环拆分法贯穿到（R）-阿朴吗啡和（R）-阿朴啡以及它们衍生物的全合成当中。运用平行筛选法对各个目标化合物的拆分进行了研究。再结合本研究小组发现的碱催化的消旋新方法实现了甲基和烯丙基取代的化合物的循环拆分。循环拆分得到的（R）-烯丙基取代的阿朴吗啡二甲醚和阿朴啡通过Pd/C催化的脱烯丙基反应、烷基化反应可方便的转化成其他（R）-N-烷基阿朴吗啡和阿朴啡。这一方法使得原本不需要的（S）-化合物得以回收利用,提高整个合成路线的工作效率,大大降低了目标产物的合成周期。更重要的是原本需要多条合成路线制备得到的目标产物,利用此方法经过烯丙基化合物可以通过单一合成路线制备得到。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 前言
• 1.1 阿朴吗啡和阿朴啡以及它们衍生物的药理作用
• 1.1.1 阿朴吗啡和阿朴啡的简介
• 1.1.2 帕金森症治疗中的应用
• 1.1.3 催吐中的应用
• 1.1.4 ED 症治疗中的应用
• 1.1.5 精神失常治疗中的应用
• 1.1.6 与5-羟色胺受体的作用及发展前景
• 1.2 循环拆分
• 1.2.1 背景介绍
• 1.2.2 循环拆分的动力学和实例
• 1.2.3 循环拆分的分类
• 第2章 合成路线选择与设计
• 2.1 引言
• 2.2 阿朴吗啡和阿朴啡以及它们衍生物的合成文献背景
• 2.2.1 重排
• 2.2.2 利用 Bischler-Napieralski 反应进行的合成
• 2.2.3 利用 Gadamer 缩合进行的合成
• 2.2.4 利用 Reissert 烷基化反应进行的合成
• 2.2.5 利用 IBC（分子间苯炔环加成）进行的全合成
• 2.3 合成路线综合分析与设计
• 2.3.1 合成路线综合分析
• 2.3.2 合成路线的设计
• 第3章 实验结果与讨论
• 3.1 （R）-阿朴吗啡及衍生物的全合成的研究
• 3.1.1 2-硝基-3，4-二甲氧基苄氯的合成研究
• 3.1.2 （R）-阿朴吗啡的合成研究
• 3.1.3 （R）-苄基和烯丙基阿朴吗啡二甲醚的合成研究
• 3.2 （R）-阿朴啡及衍生物的全合成研究
• 3.2.1 Reissert 烷基化反应的研究
• 3.2.2 异喹啉环还原反应的研究
• 3.2.3 （R）-苄基和烯丙基阿朴啡的合成研究
• 3.3 阿朴吗啡、阿朴啡及其衍生物的循环拆分
• 3.3.1 阿朴吗啡、阿朴啡及其衍生物的拆分
• 3.3.2 阿朴吗啡、阿朴啡及其衍生物的消旋和循环拆分
• 3.4 邻硝基苯乙醛及类似物的合成
• 3.4.1 引言
• 3.4.2 缩醛水解法
• 3.4.3 Darzens 反应法
• 3.4.4 wittig 反应法
• 3.5 PICTET-SPENGLER 反应在阿朴啡及其衍生物的合成中的应用
• 3.5.1 反应底物对 Pictet-Spengler 反应的影响
• 3.5.2 路易斯酸对 Pictet-Spengler 反应的影响
• 3.5.3 溶剂和反应温度对 Pictet-Spengler 反应的影响
• 3.6 对甲苯磺酰基的脱保护
• 第4章 实验部分
• 4.1 2-硝基-3,4-二甲氧基-苄氯的合成
• 4.2 异喹啉为原料合成阿朴吗啡及其衍生物
• 4.2.1 阿朴吗啡的合成
• 4.2.2 苄基阿朴吗啡的合成
• 4.2.3 烯丙基阿朴吗啡的合成
• 4.2.4 丙基阿朴吗啡的合成
• 4.3 邻硝基苄氯及其替代物的合成
• 4.4 异喹啉为原料合成阿朴啡及其衍生物
• 4.4.1 阿朴啡的合成
• 4.4.2 苄基阿朴啡的合成
• 4.4.3 烯丙基阿朴啡的合成
• 4.5 阿朴吗啡、阿朴啡及其衍生物的循环拆分
• 4.5.1 l,d－双苯甲酰酒石酸的合成
• 4.5.2 阿朴吗啡、阿朴啡及其衍生物的循环拆分
• 4.5.3 阿朴吗啡二甲醚的拆分
• 4.5.4 阿朴啡的拆分
• 4.5.5 烯丙基阿朴吗啡二甲醚的拆分
• 4.5.6 烯丙基阿朴啡的拆分
• 4.5.7 去2－甲基阿朴吗啡二甲醚的拆分
• 4.5.8 阿朴吗啡、阿朴啡及其衍生物的消旋
• 4.6 邻硝基苯乙醛及其类似物的合成
• 4.6.1 Wittig 反应合成法
• 4.6.2 Darzens 反应合成法
• 4.6.3 缩醛水解法
• 4.7 由苯乙胺合成阿朴吗啡、阿朴啡及其衍生物
• 4.7.1 由苯乙胺合成阿朴吗啡及其衍生物
• 4.7.2 由苯乙胺合成阿朴啡及其衍生物
• 4.8 PICTET-SPENGLER 反应研究
• 第5章 总结与展望
• 5.1 结论
• 5.2 创新点
• 5.3 展望
• 参考文献
• 致谢
• 附录1 化合物一览表
• 附录2 新化合物索引
• 附录3 博士期间发表和待发表论文
• 附录4 部分实验分析谱图