基于Level Set演化曲面的蛋白质分子场建模与特征分析研究

论文摘要

蛋白质是生命活动的物质基础,蛋白质分子的运动与构象在生命活动中扮演着极为重要的角色,其中蛋白质分子的空间结构与功能的关系更是人们关注的焦点[1,2]。目前,许多来自生物、化学、计算机、数学、物理等领域的科学家正致力于研究和分析蛋白质复杂的空间三维结构,借助于信息科学、生物信息学、计算生物学、计算化学等手段,推演和预测蛋白质结构和功能关系。考虑到现有的分子拓扑建模方法缺乏对分子的运动、分子势能场的有力刻画,难以描述生物分子的活性及动态功能,我们将生物大分子描述为包含多种作用力的原子系统,构建原子尺度上描述分子体系能量的势能场（即分子场）,并对分子场进行几何、拓扑等方面的特征抽取与特征分析研究。本文介绍了我们在生物大分子的分子场建模与可视化、以及利用Level Set演化曲面探索分子场几何和拓扑等特征的研究工作,主要包括:·从蛋白质分子三维空间结构出发,分别采用分子力学和量子力学理论,构建原子尺度上的蛋白质分子场。力图通过对蛋白质空间分子场的特征抽取来揭示蛋白质分子活性位点和功能区域;我们在空间分子场每个采样点上实施离散一阶、二阶局部微分计算,从而筛选出一系列数据场内的临界点;继而,计算数据场内各种型值的分子势能面,交互地探寻具有一定生物活性的“通道”区域;同时,探索运用多种点、面和体可视化技术,来寻找分子内部的宏观结构。·从蛋白质分子场出发,构建其Level Set演化曲面。我们在已有的Chan-Vese模型基础上设计无需周期初始化的Level Set模型,与传统的Level Set方法相比,此模型在分子场上进行特征提取更加精确和有效;同时在每个迭代过程中,实时计算演化轮廓曲面的一些几何测度,并判断演化曲面是否收敛;进一步地,调整方程中各项参数,分析其对最终结果的影响程度;我们将Level Set曲面演化应用到HIV-1蛋白酶分子场和DPS蛋白质分子场上,探讨其生物学意义。·对不同蛋白质分子场的Level Set曲面进行拓扑特征抽取及多属性比对,进一步揭示蛋白质分子场与分子生物活性之间的关系。一方面,构造体特征函数、抽取Level Set曲面的拓扑特征;另一方面,计算LevelSet曲面上的几何、生物多种属性,并通过比较这一系列属性的相似度,来判断Level Set曲面演化过程中分子场的变化,进而研究分子场能量分布的特点及变化趋势。·基于共形几何理论,继续探索分子场Level Set曲面的几何、拓扑性质。首先,计算分子场Level Set曲面的高斯曲率、平均曲率,得到该曲面局部几何特征分布;然后,根据欧拉示性数公式计算分子场Level Set曲面的亏格数,描述该曲面的拓扑信息;再根据常数曲率度量对曲面进行分类,借鉴Gu等人的计算共形几何理论,对亏格为0、1、＞2的三种曲面分别实现共形参数化;最后,计算分子场Level Set曲面所有点的共形因子分布,揭示LevelSet曲面内蕴的几何特性。我们采用蛋白质分子场Level Set曲面的共形因子分析方法对不同分子场进行了比较。实验表明,我们基于蛋白质分子场的Level Set演化曲面计算出来的特征与已有生物结论相一致,如DPS蛋白质与铁离子结合的空腔区域,HIV-1蛋白酶内部的水分子排除通道,HIV-1蛋白酶在水溶液中进行SMD模拟时的生物活性变化以及Globin同源蛋白进化过程中的异同等。生物学家认为这些结果可能对今后研究HIV-1蛋白酶的亲水、疏水性有重要的价值,并可作为“蛋白质-蛋白质”相互作用或“蛋白质-配体”相互作用中首要参考的活性位点。具有很好的研究意义。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1.1 蛋白质分子三维结构研究的重要性
• 1.2 蛋白质分子三维结构的采集方法
• 1.3 现有的蛋白质分子三维结构表示方法
• 1.4 蛋白质分子三维结构分析方法
• 1.4.1 分子拓扑学
• 1.4.2 分子表面分析
• 1.4.3 相关分子数据场分析方法.
• 1.5 本文工作
• 1.6 本文的章节安排
• 第二章 分子场计算原理及可视化
• 2.1 引言
• 2.2 相关工作—相关分子数据场的建立与分析方法
• 2.2.1 药物小分子力场
• 2.2.2 生物大分子的电子密度场
• 2.3 蛋白质分子场计算
• 2.3.1 利用分子力学计算蛋白质分子场
• 2.3.2 利用量子力学计算蛋白质分子场
• 2.3.3 蛋白质分子场计算实例
• 2.4 基于三维数据场表示的蛋白质分子临界点抽取
• 2.5 基于三维数据场表示的蛋白质分子势能面抽取
• 2.6 面向蛋白质分子的三维数据场体可视化
• 2.7 本章小结
• 第三章 蛋白质分子场上Level Set模型的设计
• 3.1 引言
• 3.2 相关工作—Level Set方法的研究现状
• 3.2.1 网格模型的处理
• 3.2.2 图像视频处理
• 3.2.3 流体动画模拟
• 3.2.4 生物医学数据分析
• 3.3 Level Set方法介绍
• 3.4 分子场上的Level Set公式
• 3.4.1 传统的Level Set方法和变分Level Set方法
• 3.4.2 无需周期初始化的Level Set方程
• 3.4.3 数值求解
• 3.5 实验结果与分析
• 3.5.1 Level Set方程中的参数调整对结果的影响
• 3.5.2 与Level Set模型有关的几何度量
• 3.6 本章小结
• 第四章 基于Level Set曲面的生物分子场的特征分析
• 4.1 引言
• 4.2 相关工作—对相关曲面的拓扑结构分析
• 4.2.1 基于Morse-Smale复形理论的拓扑结构分析
• 4.2.2 基于轮廓树理论的拓扑结构分析
• 4.3 基于Level Set曲面的蛋白质分子场的分析方法
• 4.3.1 分子场中的Level Set方程设计
• 4.3.2 基于Level Set曲面的分子场特征分析
• 4.3.2.1 拓扑特征分析
• 4.3.2.2 多属性特征分析
• 4.4 实验结果与分析
• 4.4.1 分子场计算
• 4.4.2 基于Level Set曲面的分子场特征分析结果
• 4.4.2.1 Level Set曲面的计算
• 4.4.2.2 Level Set曲面的拓扑特征抽取
• 4.4.2.3 Level Set曲面的多属性分析
• 4.5 本章小结
• 第五章 基于Level Set曲面共形参数化的分子场特征分析
• 5.1 引言
• 5.2 相关工作—对医学领域复杂数据的共性参数化分析
• 5.2.1 基于共形参数化的医学大脑数据分析
• 5.2.2 基于共形参数化的医学虚拟结肠分析
• 5.3 数学背景知识
• 5.3.1 黎曼流形
• 5.3.2 常数曲率度量
• 5.3.3 共形参数化方法
• 5.4 分子场的Level Set曲面的共形参数化研究
• 5.4.1 分子场Level Set曲面的局部微分属性计算
• 5.4.1.1 分子场Level Set曲面高斯曲率的分布
• 5.4.1.2 分子场Level Set曲面平均曲率的分布
• 5.4.2 分子场Level Set曲面的亏格计算
• 5.4.3 分子场Level Set曲面的共形映射设计
• 5.4.3.1 亏格为0的共形映射设计-调和映射
• 5.4.3.2 亏格为1的共形映射设计-全散1-形式
• 5.4.3.3 高亏格曲面的共形映射设计-离散Ricci流
• 5.4.4 分子场Level Set曲面的共形因子计算
• 5.5 分子场Level Set曲面共形因子结果分析
• 5.5.1 Globin同源蛋白组共形因子分析
• 5.5.1.1 同源蛋白研究背景
• 5.5.1.2 Globin同源蛋白组数据共形因子结果分析
• 5.5.2 HIV-1动态分子场Level Set曲面共形因子结果
• 5.6 本章总结
• 第六章 总结与展望
• 6.1 总结
• 6.2 进一步工作展望
• 参考文献
• 攻读博士学位期间的研究成果及发表的论文
• 致谢