原发性高血压侯选基因及药物遗传学研究

论文摘要

原发性高血压（Essential Hypertension，EH）是基因与环境共同作用的多基因遗传疾病，血压升高可引起各种心脑血管疾病危险性增高，严重影响广大人民群众的身体健康。而EH的发病机制至今未被阐述清楚，其遗传易感性和个体对抗高血压药物反应差异的研究一直是EH防治工作的重要课题。随着人类基因组计划的实施和单核苷酸多态基因芯片分型技术的诞生，为EH的遗传背景—候选基因研究和基因水平探索抗高血压药物反应的个体差异—药物遗传学研究，提供了理论支持和技术平台。本研究在江苏省农村社区进行，采用关联分析方法研究EH多基因遗传背景。选择肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、影响肉皮细胞功能的蛋白、介导信号转导的G蛋白等11个基因的16个多态位点，其编码的蛋白均可能通过各种途径影响血压调节机制，采用基因芯片技术对各基因SNP进行分型，分析其基因型、等位基因及单倍型，研究候选基因在该研究人群EH发病中的遗传规律和特点，以发现影响EH发病过程中最重要的遗传变异及其潜在的作用；随机选择部分EH患者服用氢氯噻嗪和倍他乐克各四周，探讨其对EH人群的降压作用与备检基因多态位点之间的联系和规律。本研究将有助于EH高危人群的早期筛查，进行有针对性的预防，并为临床抗高血压药物个体化合理用药奠定基础。第一部分原发性高血压候选基因研究通过284例病例-对照关联研究，其中EH组190例，对照组94例，我们对11个EH候选基因的16个SNP进行基因分型及单倍型研究，旨在发现与EH发病风险相关的基因变异及单倍型。结果表明：AGT基因G（-6）A多态的G等位基因、T174M多态的T等位基因、ACE基因I／D多态的DD基因型、eNOS基因G894T多态的T等位基因和AT1R基因A1166C多态的A等位基因可能增加EH发病风险；而AGT基因（-6）A、174C、（-217）G和（-20）A等位基因构成的单倍型可能降低EH发病风险。第二部分原发性高血压药物遗传学研究选自第一部分EH患者共108例，随机分为两组，分别每日口服氢氯噻嗪12.5mg（每日一次）及倍他乐克25mg（每日两次），治疗周期为四周。研究两药对EH人群的降压作用与备检基因多态位点之间的联系和规律。结果表明：氢氯噻嗪组CYP11B2基因T（-344）C多态CC基因型、携带AGT基因G（-6）A多态G等位基因、CYP11B2基因T（-344）C多态CC型同时携带ADD1基因G614T多态T等位基因的患者降压作用较明显；倍他乐克组携带GNB3基因C825T多态T等位基因、携带p2-AR基因A46G多态A等位基因的患者降压作用较明显。同时发现，CYP1182基因T（-344）C多态各基因型中，CC型患者服用氢氯噻嗪的降压作用较倍他乐克明显，而CT、TT型患者服用倍他乐克的降压作用较氢氯噻嗪明显。

论文目录

• 缩略词表
• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 原发性高血压的概念及其遗传学研究意义
• SNP的应用及发展
• 原发性高血压遗传学研究的方法和策略
• 药物遗传学研究
• 第一部分: 原发性高血压候选基因研究
• 引言
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 第二部分: 原发性高血压药物遗传学研究
• 引言
• 材料与方法
• 结果与讨论
• 结论
• 参考文献
• 在读博士学位期间发表和接受的文章
• 致谢
• 综述
• 附录