苯磺顺阿曲单季铵盐的合成研究

论文摘要

苯磺酸顺阿曲是阿曲库铵的异构体之一,与母体一样是非去极化型药物,比阿曲库铵的作用强3倍,适用于全身麻醉,是很好的肌肉松弛剂。其中,1R-顺-2,2’-（3,11-二氧代-4,10-二氧杂-1,13-亚十三烷基）-2-甲基-双[6,7-二甲氧基-1-（3,4-二甲氧苄基）-1,2,3,4-四氢异喹啉]苯磺酸盐（苯磺顺阿曲单季铵盐）是合成苯磺酸顺阿曲库铵过程中的一个很重要的中间体,其工艺研发具有很好的经济利益。本文主要研究了该关键中间体的合成。根据目标产物,利用逆合成方法,并参考制备苯磺酸阿曲库铵的方法,设计了多条合成方案,并对各方案进行了分析研究,最终确定以R-四氢罂粟碱-L-N-乙酰基-亮氨酸为起始原料的合成路线,并对此工艺进行了考察验证以及优化。首先以R-四氢罂粟碱-L-N-乙酰基-亮氨酸为起始原料,先用碱进行游离、麦克加成反应、曼尼希缩合反应,经精制、水解、构型纯化、酯化六步反应制得第一个关键中间体1R-顺-[（3,4-甲氧基-苄基）甲基]-2-[3-[（5-羟基戊氧基）]-3-丙酰基]-6,7-二甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉苯磺酸盐,六步反应总收率49%；同时将用R-四氢罂粟碱和丙烯酸甲酯经过曼尼希反应制得的草酸盐通过碱化游离和水解两步反应得到另一个关键的中间体1-[（3,4-甲氧基-苄基）甲基]-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-2（1氢）-1,2,3,4-四氢异喹啉丙酸,两步反应总收率为75%。最后将两个中间体通过酯化反应得到目标产物1R-顺-2,2’-（3,11-二氧代-4,10-二氧杂-1,13-亚十三烷基）-2-甲基-双[6,7-二甲氧基-1-（3,4-二甲氧苄基）-1,2,3,4-四氢异喹啉]苯磺酸盐溶液,再经过高效液相进行制备分离纯化,八步反应的总收率达到了36.5%。该合成路线对苯磺顺阿曲的工业化生产有重要的指导意义。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 前言
• 1.1 季铵盐类化合物的概述
• 1.2 季铵盐类化合物的特点
• 1.3 季铵盐类化合物的应用
• 1.3.1 季铵盐类化合物在杀菌剂方面的应用
• 1.3.2 季铵盐类化合物在表面活性剂方面的应用
• 1.3.3 季铵盐类化合物在造纸方面的应用
• 1.3.4 季铵盐类化合物在纺织方面的应用
• 1.3.5 季铵盐类化合物在涂料方面的应用
• 1.3.6 季铵盐类化合物在农药方面的应用
• 1.3.7 季铵盐类化合物在道路建设方面的应用
• 1.3.8 季铵盐类化合物在相转移催化剂方面的应用
• 1.3.9 季铵盐类化合物在医药方面的应用
• 1.4 本论文的立题目的与依据
• 第2章 苯磺顺阿曲单季铵盐的合成研究
• 2.1 合成路线的确定
• 2.1.1 逆合成路线
• 2.2 苯磺顺阿曲单季铵盐的合成工艺路线
• 2.2.1 麦克加成反应（Michael addition reaction）
• 2.2.2 Michael加成反应的机理
• 2.2.3 Mannich反应
• 2.2.4 Mannich反应的反应机理
• 2.3 实验器材
• 2.3.1 实验仪器
• 2.3.2 分析设备
• 2.3.3 加热
• 2.4 化合物3的制备工艺
• 2.4.1 反应所用的试剂
• 2.4.2 实验部分
• 2.5 苯磺酸甲酯的制备工艺
• 2.5.1 反应所用的试剂
• 2.5.2 实验部分
• 2.6 化合物4的制备工艺
• 2.6.1 反应所用的试剂
• 2.6.2 实验部分
• 2.6.3 化合物4的构型纯化
• 2.7 化合物5的制备工艺
• 2.7.1 反应所用的试剂
• 2.7.2 实验部分
• 2.7.3 化合物5的构型纯化
• 2.8 化合物6的制备工艺
• 2.8.1 反应所用的试剂
• 2.8.2 实验部分
• 2.9 化合物7的制备工艺
• 2.9.1 反应所用的试剂
• 2.9.2 实验部分
• 2.10 化合物1'的制备工艺
• 2.10.1 化合物1'的制备工艺
• 2.10.2 反应所用的试剂
• 2.10.3 实验部分
• 2.11 化合物1的制备工艺
• 2.11.1 反应所用的试剂
• 2.11.2 实验部分
• 2.12 本章结论
• 第3章 谱图及解析
• 1HNMR谱图讨论'>3.1 化合物2的¹HNMR谱图讨论
• 3.2 化合物2的HPLC谱图讨论
• 1HNMR谱图讨论'>3.3 化合物3的¹HNMR谱图讨论
• 3.4 化合物3的HPLC纯度谱图
• 1HNMR谱图讨论'>3.5 苯磺酸甲酯的¹HNMR谱图讨论
• 3.6 苯磺酸甲酯的HPLC纯度谱图讨论
• 3.7 化合物4的Ms纯度谱图讨论
• 3.8 化合物4的HPLC纯度谱图讨论
• 3.9 化合物5的Ms谱图讨论
• 3.10 化合物5的HPLC纯度谱图讨论
• 3.11 化合物6的Ms谱图讨论
• 3.12 化合物6的HPLC谱图讨论
• 3.13 化合物7的Ms谱图讨论
• 1HNMR谱图讨论'>3.14 化合物1的¹HNMR谱图讨论
• 3.15 化合物1的Ms谱图讨论
• 第4章 结论
• 参考文献
• 致谢