噻唑烷二酮类药物结构修饰及其PPARs信号通路的活性筛选和理化性质研究

论文摘要

近年来，随着生活水平的提高，生活环境和饮食结构的改变，糖尿病出现了快速增长的势头。糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病，其中2型糖尿病患者占了90%。因此，治疗糖尿病重点在于2型糖尿病的治疗。2型糖尿病主要是由于胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能部分受损造成的。噻唑烷二酮类药物（TZDs）通过激活过氧化物酶增殖体激活受体γ（PPARγ），减少胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，从而发挥控制血糖和保护胰岛β细胞的作用。与单纯刺激胰岛β细胞分泌的传统药物相比，他更符合现代治疗理念。虽然噻唑烷二酮类药物与传统药相比，有着明显的优点，但随着广泛使用，也出现了一些不良反应，如体重增加、水肿、骨质疏松、贫血，甚至心血管方面的风险，从而限制了它的临床使用。因此本文运用药物设计原理对噻唑烷二酮类药物—罗格列酮进行了结构修饰，期待得到疗效更显著、毒副作用更小的抗糖尿病药物。本文主要做了以下工作。1.根据文献及我们的前期研究，针对罗格列酮完全激动PPARγ带来副作用的情况，用含活泼a-H的卤代物取代噻唑烷二酮环3位N上的H。期望把完全激动变成部分激动或选择性激动（SPPARγM）作用，以减少其副作用。据此设计合成了9个噻唑烷二酮环3位N上取代的罗格列酮衍生物。2.测定了部分罗格列酮衍生物的pKa值，以期了解其基本的理化性质与生物活性之间的关系。3.运用高效液相色谱法测定了含量，运用了红外、核磁等方法对9个罗格列酮衍生物进行了结构表征，并通过x-单晶衍射对RSG-9衍生物进行了进一步的结构确证。4.在选择性PPARs信号通路模型下，对合成的部分罗格列酮衍生物进行了PPARs信号通路的活性筛选，结果显示RSG-9有活性。综上所述，本文以罗格列酮钠和系列卤代物为原料，通过SN烷基化反应合成了9个噻唑烷二酮环N位修饰的新衍生物。新衍生物经过高效液相色谱、红外、核磁、x-单晶衍射等表征，同时进行了部分衍生物的活性筛选和理化性质研究，初步达到了本文的设计目的和要求。

论文目录

• 英汉缩略语名词对照
• 符号说明
• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 第一部分 罗格列酮衍生物的合成及表征
• 前言
• 第一节 罗格列酮衍生物的合成
• 1 试剂与仪器
• 2 实验方法
• 3 实验讨论
• 第二节 罗格列酮衍生物的结构表征
• 1 X-单晶衍射图谱
• 2 HPLC 图谱
• 31H-NMR 图谱解析
• 4 IR 图谱解析
• 第三节 罗格列酮衍生物的 pKa 测定
• 1 仪器与试剂
• 2 实验原理
• 3 方法
• 4 结果
• 第二部分 罗格列酮衍生物 PPARs 信号通路的活性筛选
• 前言
• 第一节 罗格列酮衍生物 PPARs 信号通路的活性筛选
• 1 实验材料
• 2 方法
• 3 结果
• 全文总结
• 参考文献
• 附图
• 文献综述
• 参考文献
• 致谢
• 攻读硕士学位期间取得的成果及发表的论文