抗乙肝病毒的嘌呤类无环核苷膦酸衍生物的合成研究

论文摘要

乙肝是严重危害人类的疾病,具有易感染、危害大、发病率高等特点。目前抗乙肝病毒药物品种不多,治愈率低,且常有一定的副作用或长期使用易于产生抗药性。我国乙肝发病率显著高于世界平均水平,开发新的抗乙肝药物意义重大。在抗乙肝病毒药物的研究及应用中,核苷类衍生物占据主导地位。拉米夫定是第一个用于治疗乙型肝炎的口服核苷类药物,但其主要缺点是易于产生抗药性。阿德福韦和替诺福韦,是无环核苷膦酸类（ANPs）药物,其具有广谱抗病毒活性,尤其是对于对拉米夫定产生耐药性的乙肝病毒株也敏感有效。近期,MCC-478（Alamifovir）等ANPs化合物在抗乙肝病毒研究中表现出优异性能而进入临床研究。ANPs化合物的基本结构是将磷酸基团通过脂肪醚链与嘌呤环或嘧啶环连结,从而使其在体内可以绕开磷酸化这一限速步骤。目前,此类化合物成为开发抗乙肝病毒药物研究中的热点之一。本文以MCC-478和替诺福韦为先导化合物,保持无环核苷类基本药效结构,在嘌呤环的6位引入不同取代基,设计并合成了系列化合物。首先以MCC-478为先导化合物,设计了第一类目标化合物,合成得到无环核苷膦酸酯类化合物23个（包括MCC-478）,其中20个为新化合物。其次,以MCC-478和替诺福韦为先导化合物,将替诺福韦的支链结构和MCC-478的嘌呤环碱基结构相结合,设计了第二类目标化合物,合成得到无环核苷膦酸类化合物25个（包括替诺福韦）,其中23个为新化合物;并且在此过程中,开发了关键中间体和替诺福韦的新的合成路线,使制备路线更加方便和经济。本文所合成的目标产物及部分中间体经核磁共振氢谱及质谱等方法分析确认。三个目标化合物用HepG2 2.2.15细胞系进行了体外抗乙肝病毒活性和细胞毒性测试,其中目标物Z-110表现出接近拉米夫定的抗乙肝病毒活性。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 乙肝的流行与传播
• 1.2 HBV的生物学特征
• 1.3 治疗乙肝的药物状况
• 1.4 本章小结
• 第二章 目标化合物结构设计
• 2.1 设计思路
• 2.2 第一类目标化合物的设计
• 2.3 第二类目标化合物的设计
• 2.4 本章小结
• 第三章 合成路线及合成相关讨论
• 3.1 第一类目标化合物的合成路线及合成讨论
• 3.2 巯基化合物中间体的合成路线及合成讨论
• 3.3 第二类目标化合物的合成路线及合成讨论
• 3.4 补充讨论
• 1H-NMR解析例'>3.5¹H-NMR解析例
• 3.6 本章小结
• 第四章 化学实验部分
• 4.1 实验条件说明
• 4.2 巯基化合物中间体的合成
• 4.3 第一类目标物的关键中间体ZJT-4 的合成
• 4.4 第一类目标化合物的合成
• 4.5 第二类目标物的关键中间体MJT-20a的合成
• 4.6 中间体MJT-32 的合成
• 4.7 第二类目标化合物的合成
• 4.8 本章小结
• 第五章 初步药理实验
• 5.1 筛选模型
• 5.2 主要材料和仪器
• 5.3 实验方法
• 5.4 实验结果
• 5.5 初步结论
• 第六章 结论
• 参考文献
• 发表论文和科研情况说明
• 附录
• 缩写符号说明
• 致谢