pH响应型聚膦腈水凝胶的制备及其应用研究

论文摘要

目前用于制备葡萄糖响应型水凝胶的高分子主要是聚丙烯酰胺类和聚丙烯酸（酯）类,但是这些材料多是选择不同的单体进行均聚或共聚来调节和控制最终聚合物的性能,因此性能可调或可控范围较窄,难以满足各种药物释放的需要,达到药物治疗的最佳效果,而且多数材料的降解性能较差,使得他们的应用受到了限制,所以我们需要研制一种药物释放的新材料。聚膦腈是由交替的氮、膦原子以交替的单键、双键构成主链,有机基团作为侧基的高分子。它的性能主要由侧链基团的特性决定,聚膦腈良好的生物相容性、生物降解性、低毒性使得它在控制药物释放、组织工程等生物医学领域成为极具吸引力的材料。目前文献所报道的pH响应型聚膦腈水凝胶大多都是通过引入羧基在碱性条件下发生响应,而在酸性条件下发生响应的聚膦腈水凝胶的报道还很少见。因此,本论文的目的是在聚膦腈侧链上引入带有碱性基团的有机分子,制备在酸性条件下发生pH响应的可交联聚膦腈高分子,从而进一步制备出具有pH响应型的水凝胶。本文先用BOC2O对伯氨基进行保护后,然后通过亲核取代反应将其接枝到聚二氯膦腈上,最后用对其进行脱保护,成功制备出了一系列侧基带有伯氨基的单取代和混合取代的聚膦腈。并且同时本文对伯氨基的保护和脱保护进行了研究,发现用浓HCl/HBr混合酸对接有伯氨基保护物的聚膦腈处理6小时之后,可以成功的将BOC基团脱出,但是用强酸进行伯氨基脱保护的过程会造成聚膦腈主链的降解。通过亲核取代反应,首次合成了二甘醇胺和烯丙醇共取代聚膦腈、二甘醇胺和烯丙胺共取代聚膦腈、二甘醇胺和甲氧基乙醇共取代聚膦腈,首次成功制备了HEMA/DMAEA共取代聚膦腈、烯丙基胺/DMAEA共取代聚膦腈、甲氧基乙醇/DMAEA共取代聚膦腈、甲氧基乙氧基乙醇/DMAEA共取代聚膦腈、DGA/DMAEA共取代聚膦腈,并用1H-NMR、IR以及特性粘度对其进行了表征。在制备聚膦腈的亲核取代过程中,发现,亲核能力小,空间体积大的基团很难制得全取代聚合物,需加入体积小,活性大的小分子取代剩余的P-Cl键。HEMA在亲核取代及后处理过程中,酯键会发生水解,造成侧链上部分双键的丢失。侧基DMAEA会发生质子化,故在对产物进行后处理时,需用NaOH调节体系的pH值来对聚合物进行去质子化处理。最后,对所制得的不同结构的聚膦腈根据其自身结构特点,运用不同的方法对其进行了交联凝胶化的研究。通过戊二醛交联法,对含有伯氨基的聚膦腈进行交联,发现DGA单取代聚膦腈由于其侧链氨基含量太多,制得的水凝胶交联密度太高,太脆不易成型。而DGA/DMAEA共取代聚膦腈N则可以通过戊二醛法交联成具有一定强度的凝胶。通过加入少量HEMA单体,在65℃下用AIBN引发,可以将侧基含有HEMA或烯丙基胺的聚膦腈交联成凝胶。通过含有部分未被取代的P-Cl键来交联得到了聚膦腈凝胶。这是一种新的聚膦腈凝胶的交联方法。并且通过改变不同的溶胀时间,凝胶的交联度,pH值,离子强度以及溶液中阴离子的价态对所制得的凝胶的溶胀行为进行了研究。此外,本文还合成了丙氨酸乙酯和甘氨酸乙酯共取代聚膦腈（PAGP）。氨基酸脂取代聚膦腈是个非常好的生物医用材料。我们以PAGP为材料对聚膦腈微球的制备条件以及释药行为以及聚膦腈薄膜的皂化改性进行初步的研究。本实验采用双乳液法制得空心微球。使用该法制备微球时,影响微球表面形态,粒径大小及分布的因素主要有:溶剂挥发时的搅拌速率、乳化剂的选择和用量、固化时间的长短及温度等。而在用NaOH对薄膜的表面皂化改性的研究中,发现薄膜的皂化速度和程度与NaOH的浓度和处理时间都有很大的关系。经NaOH处理之后,薄膜的表面亲水性得到了极大的改善。本文中合成的聚膦腈水凝胶都是在酸性条件下发生响应的水凝胶,将葡萄糖氧化酶包埋在该pH响应性水凝胶中,可形成葡萄糖响应性水凝胶。该葡萄糖水凝胶可用于胰岛素药物释放体系,并依据病灶引起的葡萄糖浓度的变化进行自反馈,通过凝胶的溶胀与收缩调控药物释放的通道,从而达到胰岛素的智能释放。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1.1 引言
• 1.2 葡萄糖敏感型胰岛素给药系统
• 1.2.1 载有葡萄糖氧化酶（GOD）的体系
• 1.2.2 载有植物外源凝集素的体系
• 1.2.3 带有苯基硼酸基团的体系
• 1.3 聚膦腈
• 1.3.1 聚膦腈的性质及合成
• 1.3.2 聚二氯膦腈的取代反应及功能化的研究
• 1.3.3 聚膦腈的降解
• 1.3.4 聚膦腈在生物医学领域的应用
• 1.3.5 聚膦腈水凝胶
• 1.3.6 聚膦腈微球
• 1.4 本课题的提出
• 1.5 研究主要内容
• 第二章 侧基带有伯氨基的聚膦腈的合成与制备
• 2.1 引言
• 2.1.1 聚膦腈作为医用材料的优势
• 2.1.2 氨基的保护
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 实验设备
• 2.2.2 试剂及处理
• 2.2.3 实验路线
• 2.2.4 聚二氯膦腈（PDCP）的制备
• 2.2.5 伯氨基的保护
• 2.2.6 各种有机聚膦腈的合成
• 2.2.6.1 乙醇胺单取代聚膦腈（A）的合成
• 2.2.6.2 二甘醇胺单取代聚膦腈（B）的合成
• 2.2.6.3 甲基丙烯酸β羟乙酯单取代聚膦腈（C）的合成
• 2.2.6.4 烯丙醇取代聚膦腈（D）的合成
• 2.2.6.5 二甘醇胺和HEMA共取代聚膦腈（E）的制备
• 2.2.6.6 二甘醇胺和烯丙醇共取代聚膦腈（F）的制备
• 2.2.6.7 二甘醇胺和烯丙胺共取代聚膦腈（G）的制备
• 2.2.6.8 二甘醇胺和甲氧基乙醇共取代聚膦腈（H）的制备
• 2.2.7 表征及测试
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 聚二氯膦腈的制备
• 2.3.2 氨基的保护
• 2.3.2.1 氨基保护物的合成
• 2.3.2.2 滴加速率对产率的影响
• 2.3.2.3 反应时间对产率的影响
• 2.3.3 氨基的脱保护
• 2.3.3.1 脱保护剂的选择
• 2.3.3.2 脱保护时间对聚合物的影响
• 2.3.4 各种取代聚膦腈的合成和结构表征
• 2.3.4.1 乙醇胺单取代聚膦腈（A）
• 2.3.4.2 二甘醇胺单取代聚膦腈（B）
• 2.3.4.3 HEMA单取代聚膦腈（C）
• 2.3.4.4 烯丙醇取代聚膦腈（D）的合成
• 2.3.4.5 二甘醇胺和HEMA共取代聚膦腈（E）
• 2.3.4.6 二甘醇胺和烯丙醇共取代聚膦腈（F）
• 2.3.4.7 二甘醇胺及烯丙胺共取代聚膦腈（G）的表征
• 2.3.4.8 二甘醇胺及甲氧基乙醇共取代聚膦腈（H）的表征
• 2.4 小结
• 第三章 叔氨基取代聚膦腈的合成与制备
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 试剂及处理
• 3.2.2 实验路线
• 3.2.3 聚二氯膦腈（PDCP）的制备
• 3.2.4 侧基含有叔氨基聚膦腈的制备
• 3.2.4.1 N,N-二甲基乙二胺单取代聚膦腈（I）的制备
• 3.2.4.2 N,N-二甲基乙二胺和HEMA共取代聚膦腈（J）的制备
• 3.2.4.3 N,N-二甲基乙二胺和烯丙胺共取代聚膦腈（K）的制备
• 3.2.4.4 N,N-二甲基乙二胺和甲氧基乙醇共取代聚膦腈（L）的制备
• 3.2.4.5 N,N-二甲基乙二胺和甲氧基乙氧基乙醇共取代聚膦腈（M）的制备
• 3.3.4.6 N,N-二甲基乙二胺和二甘醇胺共取代聚膦腈（N）的制备
• 3.2.5 表征及测试
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 DMAEA单取代聚膦腈（I）
• 3.3.2 DMAEA及HEMA共取代聚膦腈（J）
• 3.3.3 DMAEA及烯丙基胺共取代聚膦腈（K）
• 3.3.4 N,N-二甲基乙二胺和甲氧基乙醇共取代聚膦腈（L）
• 3.3.5 N,N-二甲基乙二胺和甲氧基乙氧基乙醇共取代聚膦腈（M）
• 3.3.6 N,N-二甲基乙二胺和二甘醇胺共取代聚膦腈（N）的制备
• 3.4 小结
• 第四章 各种体系聚膦腈水凝胶的制备
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 试剂处理和仪器设备
• 4.2.2 各种体系凝胶的制备
• 4.2.2.1 戊二醛交联
• 4.2.2.2 自由基引发交联
• 4.2.2.3 残余P-Cl键交联
• 4.2.3 聚膦腈水凝胶的溶胀度
• 4.2.3.1 溶胀时间与溶胀度的关系
• 4.2.3.2 pH值对聚膦腈水凝胶的影响
• 4.2.3.3 离子强度对聚膦腈水凝胶的影响
• 4.2.3.4 不同价态的阴离子对聚膦腈水凝胶的影响
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 各种体系的交联
• 4.3.1.1 含有伯氨基聚合物的戊二醛交联
• 4.3.1.2 二甘醇胺和烯丙基醇（E）的交联的尝试
• 4.3.1.3 DMAEA/HEMA共取代聚膦腈（J）
• 4.3.1.4 DMAEA和烯丙胺共取代聚膦腈（K）
• 4.3.1.5 DMAEA/烯丙胺共取代聚膦腈（K）和HEMA单体的共聚
• 4.3.1.6 DMAEA/HEMA（J）和HEMA单体的共聚
• 4.3.1.7 DMAEA/烯丙胺共取代聚膦腈中残余P-Cl键交联
• 4.3.2 凝胶的溶胀度
• 4.3.2.1 溶胀时间与溶胀度的关系
• 4.3.2.2 pH值对凝胶溶胀度的影响
• 4.3.2.3 离子强度对凝胶溶胀度的影响
• 4.3.2.4 溶液中离子价态对凝胶溶胀度的影响
• 4.4 小结
• 第五章 氨基酸酯取代聚膦腈的合成及应用的研究
• 5.1 引言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 试剂及处理
• 5.2.2 实验仪器
• 5.2.3 聚二氯膦腈（PDCP）的制备
• 5.2.4 丙氨酸乙酯-甘氨酸乙酯共取代聚磷腈（PAGP）的合成
• 5.2.5 PCL的制备
• 5.2.6 微球的制备
• 5.2.6.1 制备条件的研究:
• 5.2.6.2 微球载药量的测定
• 5.2.6.3.PBS缓冲液的配制
• 5.2.6.4 考马斯亮蓝标准曲线的测定
• 5.2.6.5 微球对考马斯亮蓝释放行为的研究
• 5.2.7 聚膦腈薄膜的制备及表面皂化处理
• 5.2.7.1 聚膦腈薄膜的制备
• 5.2.7.2 聚膦腈薄膜的表面皂化
• 5.2.8 表征及测试
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 丙氨酸乙酯/甘氨酸乙酯共取代聚磷腈的合成
• 5.3.2 聚膦腈微球的制备
• 5.3.2.1 微球的粒径大小及分布
• 5.3.2.2 微球形貌
• 5.3.2.3 微球的载药量与释放行为的研究
• 5.3.3 聚膦腈薄膜的制备及表面皂化处理
• 5.3.3.1 薄膜的制备
• 5.3.3.2 不同NaOH浓度对薄膜皂化的影响
• 5.3.3.3 不同处理时间对薄膜皂化的影响
• 5.4 小结
• 主要结论
• 参考文献
• 致谢
• 研究成果及发表的学术论文
• 博士研究生学位论文答辩委员会决议书