地红霉素的合成

论文摘要

以红霉素A为起始原料,红霉素腙及红霉素胺作为中间体经腙化、亚硝化、硼氢化钠还原、与侧链缩合反应合成了新一代大环内酯类抗生素地红霉素,总收率31%。成功地由乙二醇独甲醚为主要原料经氯取代、水解、裂解氧化反应合成了侧链2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛。本工艺比由侧链2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛二乙醇缩醛合成地红霉素的总收率20%～26%有所提高。优化了各步反应工艺条件。腙化反应优化条件为回流时间24h,投料比n（水合肼）:n（红霉素）=11:1,后处理操作优化为5℃环境下进行,收率达到87.65%;亚硝化反应适宜条件:反应温度0～5℃,酸滴加速度为1ml/min,加入3mol/l盐酸保持溶液pH4.0-4.3;还原反应过程的优化条件:反应温度15-20℃,反应时间8min,配料比n（硼氢化钠）:n（腙）=1:1.5;在碱性条件下,选用30%过氧化氢为氧化剂,直接破坏硼氢化钠-红霉素胺的复合物,实验结果提高了收率,同时改变了原工艺要在酸性条件下操作处理复合物,其加入量n（过氧化氢）:n（红霉腙）=2.42:1,红霉素胺收率达89.4%。缩合反应优化条件为:投料比n（MEA）:n（ERA）=1.2:1,反应时间14h,反应温度25℃,收率50.16%。得到的产品经由质谱、红外光谱、核磁共振谱确认结构正确。由乙二醇独甲醚合成2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛是新工艺。氯取代反应的优化条件为反应物配料比为n（氢氧化钠）:n（乙二醇独甲醚）:n（环氧氯丙烷）=1.4:1:1.02,反应时间为20h,反应温度80℃,收率为95.45%;水解反应优化条件为甲氧乙氧环氧丙烷的用量为55ml,高氯酸浓度为5mol/l,温度为80℃,收率为86.26%;裂解氧化反应的优化条件为:n（高碘酸）:n（3-甲氧乙氧基1,2-丙二醇）=1.1:1,高碘酸浓度为0.6mol/l,反应时间为5h,反应温度为40℃,pH=4.5,收率为97.38%。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 大环内酯类抗生素
• 1.1.1 简介
• 1.1.2 红霉素
• 1.1.3 红霉素的降解及改良
• 1.2 地红霉素的优势、抗菌作用及应用
• 1.2.1 地红霉素的优势
• 1.2.2 地红霉素的抗菌作用
• 1.2.3 地红霉素药代动力学性能
• 1.2.4 地红霉素的临床应用
• 1.2.5 地红霉素不良反应
• 1.2.6 地红霉素剂量和给药途径
• 1.3 国内外合成地红霉素的研究进展
• 1.3.1 红霉素胺的合成
• 1.3.2 2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛及其缩醛的合成
• 1.3.3 地红霉素的合成
• 1.4 地红霉素研发开展的意义
• 1.5 课题研究目标及创新之处
• 1.5.1 课题的研究内容
• 1.5.2 研究目标
• 1.5.3 课题的创新之处
• 第二章 实验部分
• 2.1 实验内容
• 2.2 主要原料及仪器设备
• 2.3 分析方法
• 2.4 实验步骤
• 2.4.1 红霉素腙的制备
• 2.4.2 红霉素胺的制备
• 2.4.3 2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛的合成
• 2.4.4 地红霉素的合成
• 第三章 腙路线合成红霉素胺
• 3.1 红霉素腙的合成
• 3.1.1 红霉素腙化反应机理
• 3.1.2 回流时间的影响
• 3.1.3 投料比对反应的影响
• 3.1.4 结晶溶剂对红霉素腙收率的影响
• 3.2 红霉素胺的合成
• 3.2.1 过程原理
• 3.2.2 反应温度对亚硝化反应的影响
• 3.2.3 亚硝酸钠的滴加速度对亚硝化反应的影响
• 3.2.4 盐酸的浓度
• 3.2.5 氧化剂的选择
• 3.2.6 硼氢化钠投入量对还原反应的影响
• 3.2.7 还原反应温度、时间的影响
• 3.2.8 饱和食盐水的加入量
• 3.3 小结
• 第四章 2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛的合成
• 4.1 2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛的合成路线
• 4.2 氯取代反应
• 4.2.1 反应时间对反应的影响
• 4.2.2 氢氧化钠用量对反应的影响
• 4.2.3 反应温度的影响
• 4.2.4 投料比对反应的影响
• 4.3 水解反应
• 4.3.1 酸对反应的影响
• 4.3.2 温度对水解反应的影响
• 4.3.3 甲氧乙氧环氧丙烷用量的影响
• 4.4 裂解氧化反应
• 4.4.1 反应温度的影响
• 4.4.2 pH值对反应的影响
• 4.4.3 氧化剂浓度的影响
• 4.4.4 反应时间的影响
• 4.5 小结
• 第五章 地红霉素的合成
• 5.1 正交试验
• 5.2 地红霉素的表征
• 5.2.1 熔点
• 5.2.2 地红霉素的红外光谱图解析
• 5.2.3 地红霉素的质谱图
• 5.2.4 地红霉素核磁共振图谱
• 5.3 小结
• 第六章 结论与展望
• 6.1 结论
• 6.2 展望
• 致谢
• 参考文献
• 攻读学位期间的研究成果