高迁移率族蛋白B1在失血性休克所致急性肺损伤中的作用

高迁移率族蛋白B1在失血性休克所致急性肺损伤中的作用

论文摘要

目的:复制失血性休克致急性肺损伤(acute lung injury,ALI)动物模型。探讨高迁移率族蛋白B1(high mobility group box1 protein,HMGB1)在失血性休克所致ALI中的作用。方法:①动物实验:雄性BALB/c小鼠42只,8—12周龄,体重28±3g,随机分成对照组、失血性休克致ALI组(分4h、16h、24h、48h四个时间点)和抗-HMGB1抗体干预组(分别为抗-HMGB1抗体干预4h和干预24h组)。对照组小鼠心脏穿刺不抽血。失血性休克组小鼠通过心脏穿刺抽血,在1分钟左右抽30%循环血量造成失血性休克,静置1小时后预实验提示成功复制失血性休克致ALI模型,分别于造模后4h、16h、24h、48h活杀小鼠,活杀前1小时经尾静脉注射伊文兰(Evens blue dye,EBD),右心室注射PBS缓冲液冲洗肺血管,留取肺组织标本行下一步检测。失血性休克后1小时,小鼠腹腔注射单克隆鼠抗—HMGB1抗体(200ug/小鼠)。抗—HMGB1抗体干预4h组于注射抗体后4h活杀小鼠留取肺组织检测髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)。抗—HMGB1抗体干预24h组注射抗体23h后于小鼠尾静脉注射EBD50mg/kg(5mg/ml,200ul),1小时后活杀小鼠测肺组织EBD量。②标本检测:应用Western Blot方法检测肺组织HMGB1含量;ELISA方法检测肺组织白介素-1β(interleukin-1 beta,IL-1β)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor alpha,TNFα)含量;MPO试剂盒检测肺组织MPO;肺组织烘干,分光光度法测EBD。结果:①模型动物肺组织病理学检查:光镜下失血性休克致ALI组小鼠肺组织标本在ALI 4h可见肺泡间隔增厚,肺泡腔变窄,肺泡间质水肿,肺泡腔内有水肿液形成,肺组织点片状出血,血管中见多形核粒细胞附壁,红细胞聚集,微血栓形成,肺泡腔亦可见多形核粒细胞。ALI 16h组肺组织弥漫性炎症改变较4h组明显,以24h组肺组织急性弥漫性病变最重,并持续至48h组。抗-HMGB1抗体干预组小鼠肺组织也可见肺泡间质水肿增厚,肺泡内见水肿液及多形核粒细胞,但程度较对应时间点ALI组减轻。②肺组织IL-1β和TNFα检测结果:与对照组(IL-1β284.83±30.49pg/ml;TNFα584.17±181.17pg/ml)相比,失血性休克致ALI 4h肺组织IL-1β(333.83±31.18pg/ml)和TNFα(776.67±103.67pg/ml)增高,差异有统计学意义(P<0.05),其后肺组织IL-1β和TNFα水平降至正常。③肺组织MPO检测结果:失血性休克致ALI 4h达高峰(38.33±3.88U/g肺组织),其后逐渐下降,持续至48h(9.66±2.16U/g肺组织)仍高于对照组(8.00±0.89U/g肺组织),差异有统计学意义(P<0.01);抗-HMGB1抗体干预4h组肺组织MPO水平(25.67±1.63U/g肺组织)与失血性休克致ALI 4h组(38.33±3.88U/g肺组织)相比显著降低,但仍高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。④肺组织EBD检测结果:失血性休克致ALI组四个时间点观察肺组织EBD均显著高于对照组(4.63±0.43g/ml/g肺组织),差异有统计学意义(P<0.01),峰值在ALI 24h(20.05±2.79g/ml/g肺组织)。抗-HMGB1抗体干预24h组肺组织EBD水平(5.68±0.53g/ml/g肺组织)与失血性休克致ALI 24h组相比显著降低,但仍高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。⑤肺组织HMGB1检测结果:肺组织HMGB1水平在ALI 16h开始升高(HMGB1/β-actin 0.99±0.16),至ALI 24h达高峰(HMGB1/β-actin 1.00±0.32),并持续至ALI 48h(HMGB1/β-actin 0.90±0.27),与对照组(HMGB1/β-actin 0.50±0.18)相比差异有统计学意义(P<0.05)。结论:①在失血性休克诱发的ALI中,HMGB1在肺组织中的表达增高。肺组织HMGB1水平在休克后16小时左右升高,持续至24h左右达到高峰,并持续至48h。②在失血性休克诱发的ALI中,肺组织IL-1β和TNFα在ALI 4h左右有所增高,其后降至正常。③抗—HMGB1抗体干预组肺组织MPO及EBD值与ALI组相比显著降低。以上结果提示:HMGB1是失血性休克诱发的急性肺损伤的晚期炎症介质,与肺泡中性粒细胞积聚及肺水肿的进展有关。动物模型抗HMGB1抗体治疗可减轻ALI肺部表现,减缓ALI进展。抗HMGB1免疫治疗为失血性休克所致ALI提供了可能的新的治疗靶点。

论文目录

  • 缩略词表
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  • 材料方法
  • 结果
  • 讨论
  • 结论
  • 参考文献
  • 综述
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