朱洪春（牡丹江医学院附属二院消化内科157000）
【摘要】目的：探讨并分析Hippo信号传导通路的Merlin、Yap在胃癌的诊断、治疗及预后中的临床意义。方法：选取我院2011年1月至2013年5月接收的胃癌患者18例，对所有患者采用免疫组织化学、原位杂交及显微图像分析系统对其进行全面检测和分析。结果：通过详细的检测和分析，Hippo信号传导通路的效应分子Yap是胃癌的重要致癌因子，而Mer是抑癌基因，一旦Hippo-Yap、Mer信号通路失去活性，就会导致细胞的过度生长,从而对患者的治疗及预后造成影响。结论：通过对胃癌患者采用免疫组织化学、原位杂交及显微镜技术的检测及分析，了解了Hippo信号传导通路Mer与Yap在胃癌中的实质作用，对其临床的诊断、治疗及预后具有重要的应用价值。
【关键词】Hippo信号传导通路；胃癌；分析【中图分类号】R2【文献标号】A【文章编号】1671-8725（2014）11-0007-01
Hippo信号传导通路的研究始于果蝇Wts基因的发现，之后相关Hippo信号通路的各类分子和人类同源分子相继被挖掘与发现。而Hippo信号通路的构成是由上游调节分子和核心分子及主要效应分子结合而成的[1]，上游调节分子包括Merlin、Kibra及Expanded等分子；核心分子则包括Mst1/2、Sav1、Mob1及Lats1/2；主要效应分子包括Yki/Yap。本文将探讨Hippo信号传导通路的Merlin、Yap在胃癌的诊断、治疗及预后中的临床意义，资料如下：1资料与方法1.1一般资料选取我院2011年1月至2013年5月接收的胃癌患者18例，男10例，女8例；年龄49至75岁之间，平均年龄62岁；经详细的检查及确诊后患者均属于消化道类恶性肿瘤中的胃癌。
1.2方法对18例胃癌患者均采用免疫组织化学、原位杂交及显微图像分析系统对其进行全面检测和分析，主要检查患者胃癌及癌前病变中Hippo信号传导通路的Merlin、Yap等的mRNA和蛋白质的情况及关系。采用免疫组织化学显色剂标记的方式，检测胃癌及其癌前病变中Merlin、Yap等的表达，和其与临床病理参数间的联系；采用原位杂交的方法，用标记的核酸探针与组织细胞进行杂交，检测患者胃癌及其癌前病变中Merlin、Yap等mRNA的表达，和其与临床病理参数间的联系；并采用高清晰显微图像分析系统（显微镜技术）对免疫组织化学和原位杂交的结果进行标记、测量、分析并打印。
1.3统计学处理数据采用SPSS12.0统计软件进行统计和分析,计数采用F检验或X2检验等。
2结果通过对18例患者的癌细胞进行检测、分析发现，Hippo信号传导通路的主要效应分子Yap是胃癌的重要致癌因子，而Mer是抑癌基因。而在人体内，Hippo-Yap信号通路可以通过负性调控其下游的转录共激活因子Yes相关蛋白Yap来抑制细胞生长、并诱导细胞凋亡和调控器官生长大小。一旦Hippo-Yap、Mer信号通路失去活性，就会导致细胞的过度生长、增殖，从而诱导Yap介导的多种靶基因激活并调节胃癌细胞的生长增殖、侵袭及凋亡，而导致对患者的治疗及预后带来影响。
3讨论胃癌是非常严重的消化道恶性肿瘤疾病中的一种，它的治愈率很低，且死亡率非常高，而且在恶性肿瘤的死亡率中占23.2%[2]，它直接影响着患者的正常饮食和消化。而通过本文的研究发现，引起胃癌发生的因素主要是Hippo信号传导通路的Yap致癌因子对其造成的癌细胞的生长增殖、侵袭及凋亡。
在激酶Hpo上游，Hippo的上游调节分子中的两个膜相关蛋白Merlin(Mer)和Expanded(Ex)也参与了这条信号通路，且研究表明Mer和Ex是抑癌基因，但一旦Mer失活就会导致细胞超限度生长。而且Merlin是NF2基因的产物，它能够连接细胞骨架肌动蛋白和质膜蛋白，所以Merlin中包含着FERM功能域。而在一般情况下，当组织细胞增生密度到达细胞会合的标准时，Hippo信号通路被激活，Hippo中的效应因子YAP及其靶因子会被激酶链中Lats直接磷酸化，从而抑制其在胞核中的转录活性，即为发生接触抑制效应。而当出现组织细胞密度降低或YAP的磷酸化被抑制的情况发生时，这种接触抑制效应就会被消除，从而导致细胞增生迅速加快。当Hippo信号通路功能失调时，就会导致癌细胞失去接触性抑制。且YAP的过于表达也会导致细胞间接触抑制效应丧失，还可以促进上皮间质化，促使生长因子非依赖性增生、凋亡抑制、软琼脂中锚定非依赖性生长等表型的改变，上述的各种变化则是细胞恶性转化的标志。而且通过研究分析表明，Hippo信号通路中的任何一个因子发生异常都可以导致YAP活性增高，被活化的YAP则会诱导生长因子和凋亡抑制因子等过于表达，和肿瘤抑制因子低表达的情况出现，从而打破细胞增生和凋亡之间的平衡，促使肿瘤的发生和发展。而YAP蛋白是Hippo中的一种潜在的致癌因子和独立预后的危险因素[3]，它的存在会严重威胁着胃癌的发生。且有关研究发现，YAP在与生存素survivin基因之间的表达中，YAP的阳性率与生存素的阳性率是呈正相关状态的。也就是说，当YAP发生任何变化都会诱导survivin跟随其后发生变化。同时对于这两个靶点的检测分析对胃癌前期的诊断有一定的辅助作用，而在Hippo-YAP信号通路失去活性时会导致肿瘤的发生及恶变，对于靶向YAP或其下游信号靶点的检测在肿瘤治疗及预后中可以起到一定的作用。
总之，对胃癌患者采用免疫组织化学、原位杂交及显微镜技术进行检测及分析，可以了解Hippo信号传导通路Mer与Yap在胃癌中的实质作用，对其临床的诊断、治疗及预后具有重要的应用价值。
参考文献[1]周广玺;张翠萍;魏文超;梁坤.慢性胃炎及微环境与胃癌[J].齐鲁医学杂志.2014(02)：177-180.[2]肖建;时宝忆;王丹.Wnt信号通路与消化道肿瘤[J].临床消化病杂志.2009(02)：124-126.[3]俞丽芬,朱延波,乔敏敏,钟捷,涂水平,吴云林.Stat3在人胃癌细胞株和组织中的组成性激活及其临床意义[J].中华医学杂志.2004(24)：2034-2069.2012年黑龙江省卫生厅科研课题