pH敏感型口服布洛芬原位凝胶的研究

论文摘要

原位凝胶（in situ gel）是指高分子材料以溶液状态给药后,立即在用药部位发生分散状态或构象的转化,形成非化学交联的制剂。该传递系统完美融合了溶液与凝胶制剂的优点,近年来引起广泛关注。本文以布洛芬为模型药,以去乙酰结冷胶和海藻酸钠为凝胶基质,制备了在低pH条件下触变成胶的二元型pH敏感型口服布洛芬原位凝胶,以期达到缓释、降低胃肠道副作用、提高吞咽固体制剂困难的患者（如儿童和老年人）的顺应性。建立了高效液相色谱法进行含量测定和体外释放度测定,经方法学验证,该法准确可靠。处方前研究结果表明,随着pH值升高,布洛芬在不同介质中的平衡溶解度增大,表观油水分配系数减小。大鼠在体胃、小肠吸收试验结果表明,布洛芬在胃、小肠内无特殊吸收窗,适宜制成缓控释制剂,为本研究提供了科学依据。以复合粘度值（η*）为评价指标,通过单因素考察试验,确定辅料的用量范围分别为:去乙酰结冷胶0.25%～0.75%（w/v）;海藻酸钠0.5%～1.5%（w/v）;氯化钙5×10-3～10×10-3mol·L-1;枸橼酸钠4×10-3～20×10-3mol·L-1;氯化钙与枸橼酸钠的摩尔浓度比小于1。在单因素考察试验基础上,以成胶前的η*值和体外释放情况为评价指标,正交设计优化制剂处方,得最佳处方为0.5%（w/v）去乙酰结冷胶、1%（w/v）海藻酸钠、5×10-3mol·L-1氯化钙、7×10-3mol·L-1枸橼酸钠,通过测定pH值、沉降体积比、再分散性、含量测定、流变性及不同条件下的释放度对制剂进行了质量评价。初步探讨了制剂的释药行为,为扩散和骨架溶蚀协同作用的机制。影响因素试验结果表明,制剂在高温光照条件下性质稳定。采用单剂量自身交叉给药方案,考察自制布洛芬原位凝胶（受试制剂）和市售布洛芬混悬剂（参比制剂）在Beagle犬体内的释药行为,计算药动学参数,受试制剂和参比制剂的药动学参数分别为:Tmax（1.75±0.63）和（0.42±0.13）h,Cmax（29.19±7.65）和（37.77±2.23）μg·mL-1,T1/2（2.30±0.53）和（2.02±0.91）h,AUC0-t（131.05±38.64）和（117.30±23.07）,AUC0-∞（143.20±41.59）和（125.69±29.46）。受试制剂的平均相对生物利用度为110.58%(AUC0-t)。统计学结果表明,与参比制剂相比,受试制剂显著推迟了药物达峰时间,降低了峰浓度,且两制剂的AUC0-∞无显著性差异,说明制备的布洛芬原位凝胶具有缓释效果,与参比制剂在体内的吸收程度生物等效。体内外相关性研究结果表明,布洛芬原位凝胶体内外相关性较好。综上,将布洛芬制成pH敏感型口服原位凝胶后,可降低峰浓度,减少胃肠道刺激性,推迟药物达峰时间,具有缓释效果,为原位凝胶制剂研究提供了一定借鉴。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 1 原位凝胶的研究进展及常用辅料
• 2 模型药的选择及立题依据
• 3 研究方案
• 第一章 布洛芬体外分析方法的建立及理化性质考察
• 1.1 实验材料
• 1.1.1 原料与试剂
• 1.1.2 仪器
• 1.2 方法与结果
• 1.2.1 布洛芬原位凝胶中布洛芬含量测定方法
• 1.2.2 布洛芬在不同介质中平衡溶解度的测定
• 1.2.3 布洛芬在不同介质中表观油水分配系数的测定
• 1.2.4 释放度测定方法
• 1.3 讨论
• 1.4 小结
• 第二章 布洛芬大鼠胃、小肠在体吸收
• 2.1 实验材料
• 2.1.1 原料与试剂
• 2.1.2 仪器
• 2.1.3 动物
• 2.2 方法与结果
• 2.2.1 试液的配制
• 2.2.2 吸收波长的选择
• 2.2.3 专属性考察
• 2.2.4 酚红线性相关性试验
• 2.2.5 布洛芬含量测定
• 2.2.6 大鼠胃、小肠在体吸收的研究
• 2.2.7 数据处理方法
• 2.2.8 实验结果
• 2.3 讨论
• 2.4 小结
• 第三章 pH敏感型口服布洛芬原位凝胶的制备
• 3.1 实验材料
• 3.1.1 原料与试剂
• 3.1.2 仪器
• 3.2 实验方法与结果
• 3.2.1 凝胶基质的选择
• 3.2.2 布洛芬原位凝胶的制备
• 3.2.3 布洛芬原位凝胶的质量评价方法
• 3.2.4 单因素考察
• 3.2.5 处方优化
• 3.2.6 布洛芬原位凝胶的质量评价
• 3.2.7 释放机制的初步探讨
• 3.2.8 稳定性考察
• 3.3 讨论
• 3.4 小结
• 第四章 pH敏感型口服布洛芬原位凝胶Beagle犬体内药动学研究
• 4.1 实验材料
• 4.1.1 原料与试剂
• 4.1.2 仪器
• 4.1.3 动物
• 4.2 方法与结果
• 4.2.1 体内分析方法的建立
• 4.2.2 药物动力学研究实验方法
• 4.2.3 药物动力学研究实验数据
• 4.2.4 药动学研究结果
• 4.2.5 体内外相关性研究
• 4.3 讨论
• 4.4 小结
• 全文结论
• 参考文献
• 发表文章
• 致谢