论文摘要
背景:类风湿关节炎（RA）是一种高度致残性自身免疫性疾病,其最佳治疗策略在于早期诊断、早期联合治疗,但目前国际上常用的联合方案对RA患者的疗效尚不能令人满意,探索新的有效的联合治疗方案具有重要意义。我们借鉴联合化疗治疗白血病的成功经验,依据细胞动力学原理,联合细胞周期特异性药物（MTX）与细胞周期非特异性药物（CTX）小剂量按细胞增殖周期间歇给药治疗RA,经过10年的临床实践,发现该方案临床缓解率高,无严重的不良事件,很少肝肾功能异常,且此联合方案价格低廉,使用方便。前期的体外实验及动物实验均已证实两药联合后作用增强,毒副作用无明显增加。为了较客观地评估MTX联合CTX治疗RA的疗效和安全性,并与MTX和CTX单独用药的疗效和安全性进行比较,使今后临床在选择联合治疗方案时更有科学依据,我们设立了此项研究。目的:（1）评价甲氨蝶呤（MTX）、环磷酰胺（CTX）及两药联合治疗RA的临床疗效;（2）评价MTX、CTX及两药联合治疗RA的安全性;（3）探讨不同方案治疗对RA达到临床疗效的预测因素;（4）检测MTX、CTX及两药联合治疗对RA患者外周血淋巴细胞（PBL）周期、凋亡的影响,探讨两药联合治疗RA的可能作用机制。方法:进行一项为期24周的多中心、随机、单盲、对照、前瞻性的临床研究。纳入研究的90例活动期RA患者随机分为单用MTX、单用CTX及MTX+CTX组。以修改的美国风湿病学会疗效标准提高20%（ACR20）为主要疗效指标,ACR50、ACR70为次要疗效指标,以欧洲抗风湿联盟（EULAR）疗效标准为病情活动性的评价指标,评价3种治疗方案的临床疗效及安全性,并用Logistic回归对疗效影响因素进行分析。流式细胞术检测30例RA患者（MTX组、CTX组、MTX+CTX组各10例）及10例正常健康对照者外周血淋巴细胞（PBL）周期、凋亡的变化。观察时限为开始接受治疗的前2周。结果:1.疗效评估1)在第24周,MTX+CTX组达ACR20改善的患者比例（80.8%）高于MTX（55.6 %）及CTX组（35.3%）,差异有统计学意义（P<0.05～0.01）。24周时MTX+CTX组达ACR50改善的患者比例高于CTX组（P<0.05）,与MTX组之间差异无统计学意义（P>0.05）。2)在第24周,MTX+CTX组达到EULAR有效的患者比例（76.9%）高于MTX组（48.1%）及CTX组（35.3%）,差异有统计学意义（P<0.05～0.01）。各组DAS28分数均较基线下降（P<0.01）,24周时MTX+CTX组DAS28分数低于MTX组和CTX组（P<0.05～0.01）。3)24周时MTX+CTX组在压痛关节数、疼痛VAS评分、ESR的改善程度高于MTX组（P<0.05）,在压痛关节数、肿胀关节数、疼痛VAS评分、PGA、医生总体评价、HAQ、ESR的改善程度高于CTX组（P<0.05～0.01）。治疗24周后,MTX+CTX组PF、RP、BP、VT得分高于MTX组及CTX组（P<0.05～0.01）。2.安全性评估各组不良反应的发生率差异无统计学意义（P>0.05）。胃肠道症状和上呼吸道感染是各组最为常见的不良反应,其次是肝酶异常,其它不良事件包括白细胞总数减低、脱发、乏力、女性患者发生月经紊乱等。上述与药物相关的不良反应症状轻微,患者无需停药可自行缓解或经常规治疗后恢复。3.疗效影响因素分析Logistic回归分析发现年龄和肿胀关节数是ACR20的疗效影响因素。年龄大、肿胀关节数多的患者不易达到ACR20改善。4.对PBL周期、凋亡的影响MTX组患者用药后较用药前PBL G0/G1期细胞比例增加,S期细胞比例减少,早期凋亡率明显增加（P<0.05）。CTX组患者用药后较用药前PBL早期凋亡率明显增加（P<0.05）。MTX+CTX组用药后较用药前PBL G0/G1期细胞比例增加,S期细胞比例减少,早期凋亡率较MTX、CTX组明显增加（P<0.05）。结论:MTX联合CTX治疗可以显著改善活动期RA患者的病情,其疗效优于单用MTX及单用CTX。安全耐受性较好,与单用MTX、单用CTX相比,联合治疗并没有增加不良反应的发生率。年龄和肿胀关节数是ACR20的疗效影响因素。MTX联合CTX治疗能更加有效地诱导阻滞于G0/G1期的PBL发生凋亡。
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