辛伐他汀对冠心病患者血管衰老因子和性激素影响的研究

论文摘要

研究背景：癌症和心脑血管疾病是严重危害我国居民健康的疾病,二者占据死因构成比的前两位。世界卫生组织预测,截止到2020年心脑血管疾病将成为我国人口第一位死因。预防和控制心脑血管疾病将是流行病学研究的重大课题。动脉粥样硬化（AS）作为心脑血管疾病的主要病理基础,近年来发病率在我国呈迅速上升趋势,已成为人类致残和死亡的主要疾病之一。研究显示,AS的形成过程是由慢性炎症反应,自由基介导的脂质过氧化导致内皮和平滑肌细胞功能损伤,诱导巨噬细胞的清道夫受体与氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）结合,脂质聚集,平滑肌在活性氧的间接作用下凋亡、迁移、增生、形成泡沫细胞,最终导致AS的形成。中国MONICA方案第2次危险因素横断面研究显示,各区人群年龄标化后TC水平与急性冠脉事件的发生率呈明显正相关（男性r=0.830,P<0.001；女性：r=0.880,P<0.001）,与卒中事件发生率部分相关（男性：r=0.480,P<0.05；女性：r=0.290,P>0.05）。另外,在血脂异常与亚临床动脉粥样硬化关系的研究中亦发现了二者的相关性,即跟随血清总胆固醇基线水平的升高,十年后颈动脉粥样硬化斑块、内膜中层厚度增加发生率呈明显上升趋势；TC<3.64 mmol/L者十年后颈动脉粥样硬化斑块发生率为19.70%,TC≥6.24 mmol/L者发生率达46.80%,是前者的3.10倍。他汀类药物又名羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂,与HMG-CoA竞争性抑制HMG-CoA还原酶,从而抑制胆固醇的合成,降低血脂水平。其中活性氧造成的内皮细胞和平滑肌细胞的伤和大量ox-LDL在内皮下聚集成为AS的始动因子。活性氧机体氧化反应产生的化合物,具有强氧化性,可损害机体的组织和细胞,进而引起慢性疾病及衰老效应,是血管老化进程中一个重要的促发因素,其中以脂质过氧化代谢产物丙二醛（MDA）毒性作用最大。超氧化物歧化酶（SOD）是歧化超氧阴离子的专一性酶,是一种重要的氧自由基清除剂。MDA的测定常常与SOD的测定相互配合,SOD活性的高低间接反应了集体清除氧自由基的能力,而MDA的高低又间接反应了机体细胞受自由基攻击的严重程度。人8-异构前列腺素F2α（8-iso-prostaglandin F2α,8-iso-PGF2α）是自由基攻击细胞膜脂质花生四烯酸使其发生过氧化而形成的终末产物。流行病学证实尿酸参与内皮细胞的炎症反应,高尿酸水平预示冠心病的高风险。他汀对于冠心病患者的干预中,不仅可降低血脂水平,还有抗炎及稳定斑块的作用。本文通过研究辛伐他汀对人体氧化应激反应的作用,进一步阐明他汀类抗动脉粥样硬化的作用。冠心病发病率在性别上的差异具有显著性。其中,绝经前女性AS发病率低于男性,绝经后女性AS发病率迅速上升与男性AS发病率相当甚至高于男性AS发病率。这表明,体内性激素水平对AS的进程产生复杂的影响。随着增龄的变化,人体内的性激素代谢水平也随之发生巨大改变,人体内性激素水平即使是一点点的失衡对于人体的影响是非常巨大和复杂的。众所周知,循环中的LDL是肾上腺和性腺在合成类固醇激素的重要前体物质。他汀作为预防各种心脑血管疾病非常普遍的药物,能有效抑制体内LDL生成,因此评估他汀对于激素的影响是非常有必要的。他汀类药物在降低血脂的同时,是否会引起代谢的紊乱,是否会对性激素的合成及分泌产生影响的研究近几年也较热门。近几年的研究结果显示他汀对类固醇激素产生影响尚存在很多争议,总体偏向治疗剂量的他汀类对类固醇激素没有影响。但是部分动物实验的结果显示他汀类对性激素的合成有一定的影响。因此,本文研究短期他汀类药物治疗对老年冠心病患者体内性激素水平的影响,以期了解他汀药物使用的安全性。目的：观察老年冠心病患者体内血脂水平和超氧化物歧化酶（SOD）活性、过氧化脂质代谢产物丙二醛（MDA）和氧化应激产物8-iso-PGF2α,尿酸（UA）水平的关系以及短期治疗剂量的辛伐他汀对稳定型心绞痛患者血浆SOD、MDA、UA、8-iso-PGF2α和血脂水平的影响。观察老年男性冠心病患者年龄、冠脉病变情况、血脂和性激素之间的关系以及给予短程治疗剂量的辛伐他汀治疗后患者血脂水平的变化和血浆性激素水平的的变化。方法：本实验所选病例为2009年6月至2010年5月期间南方医科大学附属南方医院心内科的住院病人。入选标准：所有病人经冠状动脉造影和西门子64排双元螺旋CT冠状动脉增强扫描显示冠状动脉轻中度的狭窄（狭窄程度<70%）,并确定冠脉病变数目（GMBBS）。排除标准：所有病人均经病史、体检、生化、心电图、超声心动图等检查排除年龄大于80岁、Ⅱ级以上心功能不全、急性冠脉综合征、肿瘤、严重感染、内分泌疾病、严重肝肾疾病及近期手术、传染病、外伤史、7天内接受抗凝及溶栓治疗史。女性病例还排除服用避孕药及激素替代治疗者。第一部分：85例冠心病患者中男性患者46例,女性患者39例。根据是否给予他汀类治疗将病人分为治疗组（53例）和对照组（32例）；根据高脂血症的定义（TC>6.22mmol/L或LDL>4.14mmol/L）将病人分为高脂组（51例）和血脂正常组（34例）。所选病人均遵循2007年AHA/ACC公布的冠心病稳定型心绞痛治疗指南给予抗血小板、控制血压、血糖及其他危险因素、给予抗心绞痛等治疗。其中治疗组加用辛伐他汀40mg/晚治疗三个月,对照组加用安慰剂治疗三个月。留取空腹静脉血,测量治疗前后患者空腹血浆低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、UA、SOD、MDA和8-iso-PGF2α浓度变化。其中,血脂四项、尿酸由南方医科大学附属南方医院检验科全自动生化分析仪测定；人8-iso-PGF2α浓度测定采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定；SOD和MDA采用比色法测定。病人是否合并高血压、糖尿病以及是否吸烟>10年以上等情况采用两个独立样本率的卡方检验。组间比较采用独立样本T检验,治疗前后比较采用配对样本T检验。第二部分：46例男性稳定型心绞痛随机分为治疗组（28例）和对照组（18例）,根据高脂血症的定义将病人分为高脂组（28例）和血脂正常组（18例）,所有病人都遵循冠心病稳定型心绞痛治疗指南给予抗血小板、控制血压血糖及其他危险因素、低脂饮食、抗心绞痛等治疗,其中治疗组加用辛伐他汀40mg/晚治疗三个月,对照组加用安慰剂治疗三个月。留取空腹静脉血,测量治疗前后血浆低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、UA和血清总睾酮（TT）,雌二醇（E2）,孕酮（P）、促卵泡生成素（FSH）、催乳素（PRL）、促黄体生成素（LH）浓度变化。血脂四项由南方医科大学附属南方医院检验科全自动生化分析仪测定,性激素六项由采用电化学发光法测定。病人是否合并高血压、糖尿病以及是否吸烟>10年以上等情况采用两个独立样本率的卡方检验。组间比较采用独立样本T检验,治疗前后比较采用配对样本T检验。相关性采用双变量pearson相关性分析。结果：高脂组冠心病患者体内SOD浓度64.28±2.59 U/ml,对照组SOD浓度为66.59±3.77 U/ml（P=0.001）,高脂组较对照组SOD浓度下降；高脂组MDA浓度为4.31±0.47nmol/ml,对照组MDA浓度为4.12±0.26 nmol/ml（P=0.039）,高脂组较对照组MDA浓度显著升高；高脂组8-iso-PGF2α浓度为539.80±195.52pg/ml,对照组440.08±187.82 pg/ml（P=0.022）高脂组较对照组MDA浓度显著升高；高脂组尿酸水平426.12±92.60 umol/l,血脂正常组431.12±88.78 umol/l（P=0.805）两组间无显著差异；治疗组经辛伐他汀治疗三个月后LDL、TC、TG、HDL水平显著下降,其中治疗组SOD活性升高了3.75±5.72 U/ml（P=0.000）,对照组SOD活性提高了1.33±3.11 U/ml（P=0.022）;治疗组MDA浓度下降了0.62±0.56nmol/ml（P=0.000）,对照组MDA浓度升高了1.33±3.11nmol/ml（P=0.395）;8-异构前列腺素F2α下降了155.27±290.65 pg/ml（P=0.000）,对照组8-异构前列腺素F2α下降了-5.79±204.0 pg/ml（P=0.873）.治疗组经过治疗后尿酸水平下降了40.42±129.25umol/l（P=0.027）,对照组经治疗后下降了43.69±167.61umol/l （P=0.150）与血脂正常组比较,治疗前高脂组的血清T、FSH、P和PRL水平无显著差异。高脂组雌激素水平为35.14±4.23pg/ml,血脂正常组31.67±3.75pg/ml,二者差异有统计学意义（P<0.01）,高脂组LH浓度为4.86±1.64mIU/ml;血脂正常组LH浓度为6.06±2.23mIU/ml,较高脂组略有升高。差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前46例男性冠心病患者的性激素、冠脉病变支数、年龄和血脂的相关性分析显示,年龄与雌激素水平呈正相关（r=0.713,P=0.000）,而与雄激素水平呈负相关（r=-0.855,P=0.000）,意味着更年期男性随着年龄的增长E2/TT的比值逐渐增大。冠脉病变只数与血清总睾酮呈负相关（r=-0.500,P=0.000）而与雌二醇呈正相关（г=0.679,P=0.000）,即男性低睾酮水平或高雌激素水平患者冠脉病变情况更严重。E2与血浆LDL呈正相关（r=0.417,P=0.000）、而睾酮水平与LDL无显著相关性；E2可能通过升高血浆中的LDL水平而对更年期男性AS产生影响。P与冠脉病变支数、血脂及年龄均无显著相关性。配对t检验显示,治疗组经辛伐他汀治疗三个月后两组的LDL、TC、TG、HDL水平明显下降、FSH水平略升高0.08+/-0.09mIU/ml,差异具有显著性（P<0.05）。TT、E2、PRL、LH无明显变化。结论：1、在冠心病患者体内,血脂水平高者较血脂正常者自由基生成明显增加、自由基的清除下降,尿酸水平无明显变化。2、辛伐他汀在降低稳定型心绞痛患者血脂的同时,可抑制自由基的产生,增加自由基的清除,从而抑制体内氧化应激反应。3、老年男性体内性激素随着增龄的变化而变化,雌激素水平的升高和雄激素水平的下降,二者比例的增大可能与冠状动脉病变的严重程度具有一定的相关性,血浆胆固醇水平与雌二醇水平具有正相关性,推断雌激素可能通过影响LDL水平,对动脉粥样硬化产生不利影响。4、三个月的常规治疗剂量的辛伐他汀在降低男性冠心病患者血脂的同时,不会改变生理水平的性激素浓度,但有可能影响下丘脑-垂体-睾丸轴的反应性。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 一、中国老年人口现状和心脑血管疾病流行情况
• 二、动脉粥样硬化形成机制
• 三、他汀类药物的抗动脉粥样硬化作用
• 四、性激素水平与男性动脉粥样硬化的关系
• 五、他汀类药物对性激素的影响
• 第一章 辛伐他汀对稳定型心绞痛患者血浆SOD、MDA及8-异构前列腺素F2α的影响
• 1.1 材料与方法
• 1.2 结果
• 1.3 讨论
• 1.4 参考文献
• 第二章 男性冠心病患者年龄、血脂和性激素的关系以及辛伐他汀对性激素水平的影响
• 2.1 材料与方法
• 2.2 结果
• 2.3 讨论
• 2.4 参考文献
• 全文总结
• 不足之处
• 未来展望
• 附录
• 攻读学位期间成果
• 综述
• 参考文献
• 致谢
• 统计学证明