大环内酯类药物超细化及药效评价

论文摘要

阿奇霉素作为新一代大环内酯类抗生素,临床应用越来越受到重视。由于其在水中几乎不溶,导致临床上应用较多的口服制剂生物利用度较低。前期通过微粉化研究,制备出阿奇霉素超细粉体,较之原料药由于颗粒减小,比表面增加,提高了体外溶出速率。在本论文中,作者采用连续式RPB制备阿奇霉素超细粉体,并建立了产品粉体的含量检测方法,利用建立的方法测定了超细阿奇霉素粉体的含量,通过体、内外抗菌实验表征了阿奇霉素超细粉体药理活性。此外,鉴于地红霉素与阿奇霉素同属于第二代大环内酯类抗生素,二者结构也相同,仿照阿奇霉素的成功思路,我们还一并进行了地红霉素的微粉化探讨,以期能得到与阿奇霉素类似的球形团聚体。实验结果表明：RPB反溶剂重结晶制备超细阿奇霉素粉体过程收率很高,约为99.42%;该过程比较敏感,相同工艺条件下制备的产品粉体形貌及比表面存在一定的差异；对超细粉体的含量检测研究发现,高效液相色谱法是一种简便,准确的方法,测得阿奇霉素超细化后含量与原料药接近;体、内外药理活性表征发现,超细化后,药理活性增强,但受颗粒本身的形貌影响。地红霉素进行微粉化研究发现,地红霉素通过反溶剂重结晶法并不能形成与阿奇霉素类似的球形团聚体,所得浆料中的球形小颗粒难以干燥得相同形貌的干粉。

论文目录

• 学位论文数据集
• 摘要
• ABSTRACT
• 目录
• Contents
• 第一章 文献综述
• 1.1 超细粉体简介
• 1.1.1 超细粉体
• 1.1.2 超细粉体特性
• 1.1.2.1 小尺寸效应
• 1.1.2.2 表面效应
• 1.1.2.3 量子尺寸效应
• 1.1.2.4 宏观量子隧道效应
• 1.2 超细粉体在医药领域的应用
• 1.2.1 药物超细化提高生物利用度
• 1.2.2 靶向和定位释药
• 1.2.3 药物控释
• 1.2.4 增加肺部沉积量
• 1.3 药物微粉化方法
• 1.3.1 机械粉碎法
• 1.3.2 高压均质法
• 1.3.3 微乳模板技术
• 1.3.4 超临界流体法
• 1.3.5 液相沉淀法
• 1.4 超重力工程技术
• 1.4.1 超重力工程技术简介
• 1.4.2 超重力工程技术发展概况
• 1.4.3 旋转填充床反应器及工作原理
• 1.4.4 超重力技术在超细粉体制备方面的应用
• 1.5 大环内酯类抗生素
• 1.5.1 阿奇霉素
• 1.5.1.1 阿奇霉素市场概况
• 1.5.1.2 提高阿奇霉素溶解性能的研究
• 1.5.1.3 阿奇霉素含量检测
• 1.5.1.4 阿奇霉素抗菌研究
• 1.5.2 地红霉素
• 1.5.2.1 地红霉素的临床应用
• 1.5.2.2 地红霉素微粉化研究
• 1.6 高效液相色谱技术
• 1.6.1 高效液相色谱仪及工作原理
• 1.6.2 高效液相色谱法在医药分析中的应用
• 1.7 选题的目的、意义及研究的主要内容
• 第二章 超细阿奇霉素粉体的制备与含量测定研究
• 2.1 结晶过程分析
• 2.1.1 成核过程
• 2.1.2 晶体生长
• 2.2 高效液相色谱法分析
• 2.2.1 高效液相色谱法评价标准
• 2.2.2 高效液相色谱法影响因素选择
• 2.2.2.1 固定相选择
• 2.2.2.2 流动相选择
• 2.2.2.3 柱温选择
• 2.2.2.4 检测器选择
• 2.3 原料和仪器设备
• 2.3.1 原料
• 2.3.2 仪器设备
• 2.4 实验方法
• 2.4.1 连续式旋转床（RPB）制备超细阿奇霉素粉体
• 2.4.2 阿奇霉素粉体表征
• 2.4.2.1 扫描电子显微镜（SEM）分析
• 2.4.2.2 比表面积（BET）分析
• 2.4.2.3 傅立叶红外光谱（FT-IR）分析
• 2.4.2.4 X—射线衍射（XRD）分析
• 2.4.3 超细阿奇霉素粉体收率测定
• 2.4.3.1 绘制UV标准曲线
• 2.4.3.2 收率测定
• 2.4.4 超细阿奇霉素粉体含量测定研究
• 2.4.4.1 高效液相色谱条件选择
• 2.4.4.2 系统适应性研究
• 2.4.4.3 超细阿奇霉素粉体含量测定
• 2.5 结果与讨论
• 2.5.1 连续式旋转床（RPB）制备超细阿奇霉素粉体
• 2.5.2 阿奇霉素粉体表征
• 2.5.2.1 扫描电子显微镜（SEM）分析
• 2.5.2.2 比表面积（BET）分析
• 2.5.2.3 傅立叶红外光谱（FT-IR）分析
• 2.5.2.4 X—射线衍射（XRD）分析
• 2.5.3 超细阿奇霉素粉体收率测定
• 2.5.4 超细阿奇霉素粉体含量测定研究
• 2.5.4.1 高效液相色谱条件选择
• 2.5.4.2 系统适应性研究
• 2.5.4.3 超细阿奇霉素粉体含量测定
• 2.6 本章小结
• 第三章 超细阿奇霉素粉体药理活性评价
• 3.1 药理活性评价方法分析
• 3.1.1 抑菌实验
• 3.1.1.1 扩散法
• 3.1.1.2 稀释法
• 3.1.1.3 E-试验
• 3.1.2 杀菌实验
• 3.1.2.1 最低杀菌浓度（MBC）测定法
• 3.1.2.2 时间-杀菌曲线法（KCs）
• 3.2 原料和仪器设备
• 3.2.1 原料
• 3.2.2 仪器设备
• 3.3 实验方法
• 3.3.1 超细阿奇霉素体外抗菌活性研究
• 3.3.1.1 肉汤二倍稀释法
• 3.3.1.2 琼脂二倍稀释法
• 3.3.1.3 不同批次超细产品体外抗菌研究
• 3.3.2 超细阿奇霉素体内抗菌活性研究
• 3.3.2.1 大肠埃希氏菌感染小鼠剂量确定
• 3.3.2.2 超细阿奇霉素体内抗大肠埃希氏菌研究
• 3.4 结果与讨论
• 3.4.1 超细阿奇霉素体外抗菌活性研究
• 3.4.1.1 肉汤二倍稀释法
• 3.4.1.2 琼脂二倍稀释法
• 3.4.1.3 不同批次超细产品体外抗菌研究
• 3.4.2 超细阿奇霉素体内抗菌活性研究
• 3.4.2.1 大肠埃希氏菌感染小鼠剂量确定
• 3.4.2.2 超细阿奇霉素体内抗大肠埃希氏菌研究
• 3.5 本章小结
• 第四章 地红霉素微粉化研究
• 4.1 引言
• 4.2 原料和仪器设备
• 4.2.1 原料
• 4.2.2 仪器设备
• 4.3 实验方法
• 4.3.1 反溶剂重结晶法制备超细地红霉素
• 4.3.2 地红霉素粉体表征
• 4.3.2.1 扫描电子显微镜（SEM）分析
• 4.3.2.2 傅立叶红外光谱（FT-IR）分析
• 4.3.2.3 X—射线衍射（XRD）分析
• 4.4 结果与讨论
• 4.4.1 反溶剂重结晶法制备超细地红霉素
• 4.4.1.1 溶剂—反溶剂体系筛选
• 4.4.1.2 陈化的影响
• 4.4.1.3 干燥方式的影响
• 4.4.2 粉体的其它表征
• 4.4.2.1 傅立叶红外光谱（FT-IR）分析
• 4.4.2.2 X—射线衍射（XRD）分析
• 4.5 本章小结
• 第五章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 研究成果及发表的学术论文
• 作者与导师简介
• 附件