程玉袁波廖锦岐罗云藩（广东惠州市中心人民医院肝胆外科广东惠州516000）
【摘要】目的:系统评价术后经门静脉区域灌注化疗对预防肝癌术后复发的意义。方法:计算机检索Medline、Cochrane图书馆、Spring数据库、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库和万方数据库中的相关文献,所有检索均截止至2012年1月10日。检索所有有关肝癌术后区域灌注化疗的随机对照试验,由2名评价员筛选和提取资料,并用改良后的Jadad量表进行质量评估,对符合纳入标准的研究采用RevMan5.1软件进行分析。结果:共纳入7个随机对照试验,共623例患者。Meta分析结果显示:与单纯手术切除组相比,术后区域灌注化疗可以有效降低近期复发率,术后1年复发率的相对危险度RR(95%CI)为：0.48(0.39
～0.60)。结论:Meta分析显示肝癌术后早期区域化疗可以显著降低肝癌术后早期复发率。进一步评估证实其疗效、适应症和安全性需更多的更高质量的临床随机对照试验。
【关键词】原发性肝癌门静脉化疗区域灌注化疗Meta分析
【中图分类号】R453【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）08-0363-02
原发性肝癌根治术后的高复发率严重影响肝癌总体外科疗效。我国吴孟超等报道大肝癌术后５年复发率达80％，小肝癌为40％～50％，复发高峰在术后1～2年,最早的在术后2个月复发[1]，总体预后仍然不理想。肝癌术后区域灌注化疗（regionalperfusionchemotherapy）是预防肝癌术后复发的主要措施。多数学者认为经门静脉途径区域灌注化疗可以有效复发率，但是缺乏系统分析。本研究旨在从循证医学角度分析肝癌术后经门静脉区域灌注化疗（PVC，portalveinchemotherapy）对防治肝癌术后早期复发的意义。
1资料和方法
1.1检索策略
检索Medline、Spring数据库、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库和万方数据库，搜集国内外2012年1月份之前公开发表的关于肝癌术后经门静脉途径区域灌注化疗的相关文献,语种不限。以“肝癌”、“门静脉化疗”、“区域灌注化疗”的中英文不同表述方式作为检索词,运用各个数据库相应的逻辑符、通配符及检索范围限制策略进行检索,同时运用主题词检索策略，检索所有有关文献,并阅读所有入选文献所引用的参考文献，以便查找其他相关研究。本研究不包括尚未公开发表的文献。
1.2纳入、排除标准
1.2.1纳入标准
(1)文献研究对象均为原发肝癌，无肝外转移,可以根治性手术切除者；(2)文献研究为随机对照试验；研究方法相似，综合治疗组为手术切除+术后早期经门静脉化疗（1年内）,对照组分别为单纯手术切除组；(3)文中报告数据完整，以复发率为研究指标。
1.2.2排除标准
(1)原发性肝癌有转移或无法完整手术切除的，以及转移性肝癌患者；(2)文献研究为非随机对照试验或伪随机对照试验;对照组为术后系统化疗的研究；(3)数据不完整，研究数据以生存率为指标者未提供足够数据；（4）重复报告、质量差报道、信息太少无法利用的文献。
1.3文献评价
对检索收集到的文献,分别由两名评价者采用改良后的Jadad量表独立进行评价,计分为1～7分(1～3分视为低质量,4～7视为高质量),并进行交叉核对,若遇到分歧则通过讨论解决。
1.4统计学分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan5.1软件进行统计学分析。复发率计算均用相对危险度(RR)为合并统计量，各研究间异质性检验采用卡方检验,检验水准α=0.05,若异质性无统计学差异,Meta分析采用固定效应模式,否则选择随机效应模式。分别以纳入Meta分析的1年复发率为横坐标、以SE(LogRR)为纵坐标绘制漏斗图,通过观察其对称性,评估发表偏倚的影响。
2结果
2.1文献基本情况
共检索到78篇文献，经初筛纳入12篇，均为中文文献，国外术后PVC文献报道较少。根据以上标准,进一步阅读全文。总共有7个研究符合纳入标准[2-8]。所有研究均为随机对照试验,纳入各随机对照试验的病例特征、手术方式及术后经门静脉化疗方法均具有可比性。手术均为根治性切除，术后均为1月内开始门静脉化疗，均为经胃网膜右于门静脉置管途径，药物均以5FU为主。各研究中对术后复发的随访措施包括每1～3个月复查AFP、超声、CT等检查。纳入的7个随机对照研究质量评价:其中1篇方法学评分5分，质量较高，5篇方法学评分4分，1篇3分，质量较低。
2.2临床疗效及其Meta分析结果
7个研究(n=623)均报道了术后1年复发率,各研究间不存在统计学异质性(P=0.51,I2=0%)，故采用固定效益模式进Met分析,结果显示差异有统计学意义(RR=0.48,95%CI:0.39～0.60),统计学角度显示术后早期经门静脉脉化疗组的1年复发危险性只有单用手术组的48%，表明肝癌术后早期经门静脉化疗可以显著降低复发率。采用漏斗图对文献的发表偏倚进行检查。漏斗图左右对称，呈现漏斗形状，表明基本不存在发表偏移。
3讨论
原发性肝癌发病率逐年升高，2008年农村肝癌死亡率高达30.72/10万，居第2位。我国每年约有30万人死于PLC，占全世界PLC死亡人数的50%以上。原发性肝癌最主要的治疗方法仍是根治性手术切除，但术后的高复发率严重影响患者整体预后。探索有效的预防肝癌术后复发的方法对改善预后、延长肝癌患者术后生存期具有重要意义。国内外对肝癌术后复发防治的研究颇多，Meta分析为我们提供了汇总分析评价这些研究的统计学手段。本研究从循征医学角度分析显示：肝癌切除术后经门静脉区域灌注化疗可以有效降低术后早期复发率。肝癌术后复发的规律一般有两种类型,即近期复发(1～2年)和远期复发(2～11年)[9]。大多数病例都是在近期复发。根治性切除术虽能保证肿瘤完整切除、切缘阴性,但术中手术挤压等操作因素易造成肿瘤细胞经门静脉播散，术后易复发；且部分肝癌有多中心生长的特点，但由于术前影像学检查微小病灶难以检出，术后可能有多中心起源的微小癌灶存在,从而导致术后复发。
国内肝癌病人80%以上合并肝硬化背景，肝内易出现动静脉间异常短路。这些异常通路有利于癌细胞的扩散和转移[10]。肝小叶中央静脉缺乏结缔组织鞘,易受癌结节和肝硬化结节压迫而闭塞,癌组织输出血向门静脉逆流。故易发生经门静脉途径肝内转移、播散。多数研究支持增生活跃的癌灶血液供应多来自门静脉[11]，因此，门静脉对肝癌复发更具重要性
因此，在原发肿瘤已完整切除的情况下，术后经门静脉化疗，不仅能抑制甚或消灭残存在门静脉的微小癌灶，避免癌细胞经门静脉系统转移扩散转移，也可以抑制多中心病例的癌灶生长。国内多采用术中经胃网膜右静脉向门静脉置管，于皮下埋置药盒定期化疗的方法。定期行区域灌注化疗的药物可直接作用于肿瘤组织，提高疗效的同时降低了毒副作用，并具有可定期重复使用、操作简单安全、方便患者生活等优点。肝癌术后区域灌注化疗根据径路不同分为经门静脉途径、经肝动脉途径。国内学者的荟萃分析表明肝癌术后经肝动脉化疗栓塞（TACE）可以有效降低复发率、提高生存率[12]。虽然我们的系统分析表明门静脉化疗对降低近期复发率的有效性，但是因数据缺乏，无法系统分析对长期生存率的影响。术后区域灌注化疗方式如何选择仍需要进一步研究。
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