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高分子纳米材料的研制及用于骨组织工程的初步研究

2020-11-23阅读(665)

高分子纳米材料的研制及用于骨组织工程的初步研究

论文摘要

修复各种原因（创伤、感染、肿瘤切除、先天性疾病等）引起的骨缺损一直是骨科临床、生物材料学、组织工程学等领域共同关注的难题，而传统的骨修复材料（自体骨、异体骨、生物材料等）均存在不同程度的缺陷，因此，客观上要求人们寻找理想的骨替代物。骨组织工程于20世纪80年代应运而生，其特点是将种子细胞植于细胞支架材料上，形成组织工程化骨后再植入骨缺损部位。其中支架材料是当前骨组织工程研究的热点。理想的骨组织工程支架需具备的条件包括：（1）良好的生物相容性；（2）良好的生物降解性或生物吸收性；（3）支架材料的降解速率应与骨形成能力相适应；（4）良好的多孔结构，平均孔径在200～400μm之间；（5）具有很强的渗透能力；（6）精确的空隙尺寸以适合种子细胞的生长；（7）良好的力学性能为细胞提供适宜的微应力环境；（8）适宜的表面结构以促进细胞的粘附；（9）增强细胞分泌细胞外基质的能力；（10）可充当信号分子如生长因子的载体。现有支架材料包括天然和人工合成两大类，研究较多的有胶原（collagen）、聚乳酸（polylatic acid, PLA）、聚羟基乙酸（polyglycolic acid, PGA）、聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate, PMMA）、羟基磷灰石（hydroxyapatite, HA）、磷酸三钙（tricalcium phosphate, TCP）、珊瑚（coral）等。其中合成高分子具有性能可控、无免疫排斥反应以及生物相容性好等优点，PLA、PGA以及PLGA是目前应用最广的几种可降解性材料，其不足之处在于：机械强度不足，降解产物呈酸性不利于骨细胞生长，降解速度与成骨速度欠协调，残留的有机溶剂有毒等。针对当前骨组织工程支架材料存在的缺点，本研究在收集分析大量文献的基础上，选择赖氨酸盐合成赖氨酸二异氰酸酯，再将后者与甘油聚合得到赖氨酸二异氰酸酯-甘油共聚物，应用超临界抗溶剂结晶技术（SAS）、超声分散等手段将高分子材料纯化、纳米化，并用溶剂浇铸／颗粒滤沥法（SC／PL）获得具有一定孔径和孔隙率的高分子支架材料。本课题重点研究高分子材料的制备工艺、理化特性、降解特性和生物相容性，并将高分子材料与纳米羟基磷灰石（HA）制得仿生复合材料修复动物骨缺损。本研究的实验内容分为5个部分进行：一高分子纳米材料的制备及表征1本实验以赖氨酸盐、二（三氯甲基）碳酸酯为原料，改进传统工艺合成赖氨酸二异氰酸酯（LDI），然后以赖氨酸二异氰酸酯与甘油聚合获得高分子材料。2通过超声分散、乳化／溶剂扩散法和超临界抗溶剂结晶技术（SAS）等手段分别制备出液相和固相的高分子微粒。通过电镜观察，液相高分子纳米粒尺寸为80.0～200.0 nm（平均为140.0±56.3 nm），分布比较均匀。SAS制备的固相纳米晶须尺寸为100.0～350.0 nm（平均为156.0±67.5 nm）晶须相互交织形成孔径为100.0～400.0μm（平均为276.0±87.2μm）的孔隙，孔隙率为75.6％。3通过一系列方法对高分子材料进行表征，测得聚合物的玻璃化温度（Tg）为88.6℃，接触角为67.3°，初始压缩强度为4.26±0.78 Mpa、抗断裂强度为11.63±2.30 Mpa。证实该高分子材料具有作为组织工程支架材料所需要的物理特性。4制备高分子纳米粒的全过程均采用无毒原料和无毒工艺，有机溶剂基本去除，获得的高分子材料纯净、无毒，符合“绿色化学”的观点。二高分子纳米材料的体外降解研究1通过检测pH值、亲水性、重量、机械强度变化及降解产物探讨赖氨酸二异氰酸酯-甘油聚合物（LDIG）在体外的降解规律，证实本材料是一种理想、无毒、可生物降解的高分子材料。2 LDIG的重量在头6周内变化小，6周后下降加快，10周约保留初始重量的一半，即材料的重量丧失具有先慢后快的特点。3 LDIG浸泡液的pH值在12周的降解过程中十分恒定，12周时溶液的pH值为7.35。因此，LDIG聚合物的降解行为不会影响介质的pH值。4 LDIG于6周内压缩强度衰减较慢，6周后稍快，8周时强度衰减至初始强度的一半，可见机械强度与重量、亲水性随着材料降解而出现相应的衰减。5 LDIG材料的体外降解属于聚氨酯的酯键水解作用，其降解产物是无毒小分子物质：赖氨酸、甘油、乙醇和CO2。三高分子纳米材料的生物学评价1根据国家卫生部《生物材料和医疗器材生物学评价的技术要求》的相关规定，对高分子纳米材料（n-LDIG）进行急性毒性实验、溶血反应、热原实验和肌肉内植入实验，结果表明，该材料无毒性，无热原性、不引起溶血反应，植入后局部组织反应小，完全符合文件中的标准要求。2高分子纳米材料（n-LDIG）具有良好的生物学特性，符合作为骨组织工程材料的基本条件。四纳米羟基磷灰石／高分子（n-HA／n-LDIG）复合型骨修复材料的构建及表征1 n-HA／n-LDIG复合生物材料在化学组成上与人自然骨相近，其力学性能与人自然骨力学性能接近，具有较好的力学相容性。HA纳米晶体对LDIG有增强作用。2复合材料的生物相容性及力学性能与两相间的界面有关。n-HA晶体与LDIG分子链间有化学键合、氢键连接及电荷吸引作用，具有较强的结合力。3 n-HA加入到n-LDIG基体中除增加n-HA／n-LDIG复合材料的弯曲模量外，其它力学性能略有下降。小粒径HA对提高复合材料的弯曲强度、剪切强度有利。五高分子纳米骨修复材料（n-HA／n-LDIG）修复家兔腿骨缺损的研究1通过热致相分离（TIPS）和乳液共混获得高分子纳米骨修复材料（n-HA／n-LDIG），并成功修复家兔腿骨缺损，证明两者复合后，能发挥良好的修复重建作用。2高分子纳米骨修复材料（n-HA／n-LDIG）在骨缺损部位可逐步降解并与骨修复相适应。3骨缺损修复实验表明，高分子纳米骨修复材料（n-HA／n-LDIG）具有良好的生物相容性和骨传导性，成骨作用明显，可有效修复长骨穿通性缺损。

论文目录

  • 中文摘要
  • 英文摘要
  • 缩略词英汉对照表
  • 实验流程图
  • 一 论文
  • 前言
  • 第一章 绪论
  • 1 骨组织工程概述
  • 2 高分子材料与骨组织工程
  • 3 高分子材料的新技术
  • 4 本文的主要内容和创新点
  • 参考文献
  • 第二章 高分子纳米材料的制备及表征
  • 引言
  • 1 材料与方法
  • 1.1 实验材料和仪器设备
  • 1.1.1 材料和试剂
  • 1.1.2 仪器设备
  • 1.2 实验方法
  • 1.2.1 制备流程图
  • 1.2.2 制备过程
  • 1.2.3 高分子纳米材料的表征方法
  • 1.2.4 统计学分析
  • 2 结果
  • 2.1 熔点（Tm）和玻璃化温度（Tg）
  • 2.2 亲水性
  • 2.3 力学性能
  • 2.4 特性粘度与相对分子质量
  • 2.5 红外吸收光谱测定
  • 2.6 X-射线衍射分析
  • 2.7 激光粒度分析
  • 2.8 电子显微镜（TEM、SEM）观察
  • 3 讨论
  • 3.1 赖氨酸二异氰酸酯-甘油（LDIG）聚合物的制备
  • 3.2 高分子材料的纳米化
  • 3.3 高分子材料的表征
  • 4 小结
  • 参考文献
  • 第三章 高分子纳米材料的体外降解研究
  • 引言
  • 1 材料与方法
  • 1.1 实验材料和仪器设备
  • 1.1.1 材料和试剂
  • 1.1.2 仪器设备
  • 1.2 实验方法
  • 1.2.1 试件制备
  • 1.2.2 磷酸盐缓冲液中的降解
  • 1.2.3 观察方法
  • 1.2.4 统计学分析
  • 2 结果
  • 2.1 肉眼观察
  • 2.2 重量的动态变化
  • 2.3 pH值的变化
  • 2.4 亲水性的动态变化
  • 2.5 机械强度变化
  • 2.6 降解产物测定
  • 3 讨论
  • 4 小结
  • 参考文献
  • 第四章 高分子纳米材料的生物学评价
  • 引言
  • 1 材料与方法
  • 1.1 实验材料和仪器设备
  • 1.1.1 材料和试剂
  • 1.1.2 仪器设备
  • 1.2 实验方法
  • 1.2.1 材料浸提液的制备
  • 1.2.2 溶血实验
  • 1.2.3 热原实验
  • 1.2.4 急性毒性实验
  • 1.2.5 肌肉内种植实验
  • 1.2.6 统计学处理
  • 2 结果
  • 2.1 溶血实验
  • 2.2 热原实验
  • 2.3 急性毒性实验
  • 2.4 肌肉内种植实验
  • 3 讨论
  • 3.1 生物学评价的作用
  • 3.2 高分子纳米材料符合生物学评价标准
  • 4 小结
  • 参考文献
  • 第五章 纳米羟基磷灰石/高分子复合材料（n-HA/n-LDIG）的制备及表征
  • 引言
  • 1 材料与方法
  • 1.1 主要材料及仪器设备
  • 1.1.1 材料和试剂
  • 1.1.2 主要仪器设备
  • 1.2 实验方法
  • 1.2.1 n-HA的制备
  • 1.2.2 n-HA/n-LDIG纳米复合材料的制备
  • 1.2.3 纳米复合材料的表征方法
  • 2 结果
  • 2.1 燃烧实验
  • 2.2 电镜观察
  • 2.2.1 TEM照片
  • 2.2.2 SEM照片
  • 2.3 XRD分析
  • 2.4 FT-IR图谱
  • 2.5 复合材料的力学性能测试结果
  • 2.6 n-HA对n-HA/n-LDIG复合材料力学性能的影响
  • 2.6.1 n-HA的含量对弯曲强度及模量的影响
  • 2.6.2 n-HA的含量对压缩强度及模量的影响
  • 3 讨论
  • 4 小结
  • 参考文献
  • 第六章 高分子纳米骨修复材料（n-HA/n-LDIG）修复家兔腿骨穿通性缺损的研究
  • 引言
  • 1 材料与方法
  • 1.1 实验材料和仪器设备
  • 1.1.1 材料和试剂
  • 1.1.2 仪器设备
  • 1.2 实验方法
  • 1.2.1 n-HA/n-LDIG复合材料的制备
  • 1.2.2 骨修复材料n-HA/n-LDIG植入手术
  • 1.2.3 观察指标
  • 1.2.4 统计学处理
  • 2 结果
  • 2.1 大体观察
  • 2.2 X线观察
  • 2.3 组织形态学观察
  • 3 讨论
  • 3.1 骨修复材料的作用机制及评价指标
  • 3.2 骨修复材料与组织工程骨
  • 3.3 骨修复材料（n-HA/n-LDIG）的特点
  • 4 小结
  • 参考文献
  • 二 全文结论
  • 三 综述
  • 四 致谢
  • 五 攻读博士学位期间主要研究成果

    • 相关论文文献

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