噻吩并吡啶类衍生物的设计、合成及活性研究

论文摘要

血栓是由不同的病因和发病机制造成的血液异常凝固,包括心肌梗塞、缺血性脑中风、脑血栓栓塞等,其发病率逐年增高,严重危害人类的健康。ADP是第一个被发现可以促进血小板聚集的分子,与其受体P2Y结合后导致血小板活化,而活化的血小板之间容易相互聚集进而引发血栓。目前ADP受体拮抗剂主要是噻吩并吡啶类的氯吡格雷。氯吡格雷是前体药物,由细胞色素P450酶系代谢生成的活性代谢物后与P2Y12不可逆结合,从而阻止血小板活化。但存在不可忽视的缺点,如:起效慢、血小板抑制作用的个体差异大、对血小板的不可逆作用等,而且治疗中也出现了血小板减少性紫癜(TTP)和溶血尿毒综合症(HUS)。新一代噻吩并吡啶类普拉格雷于2009年7月获得FDA批准,用于预防急性冠脉综合征患者在接受经皮冠脉干预术后的动脉粥样硬化性血栓,虽然表现出较好的血栓抑制活性,但是却有致命的出血性风险,因此研制新一代抗血栓药物具有重要意义。通过对已上市的及文献报道的噻吩并吡啶类化合物的分析研究,采用Me Too药物研究思路、利用拼合原理、前药原理、电子等排等,保留噻吩并吡啶母核,设计了 A、B、C三个系列新型的噻吩并吡啶类化合物,最终制得中间体及目标化合物21个。其中,目标化合物共计18个,均未见文献报道。所合成的化合物的结构经1H NMR,IR,MS表征,并进行了大鼠体内抑制血小板聚集活性测试,化合物C1的活性优于阳性对照药噻氯匹啶,值得进一步深入研究;化合物A4、B2、C4和C7均有明显抑制血小板聚集的活性。但由于化合物数量有限,具体的构效关系还需进一步研究探讨,这为后续噻吩并吡啶类化合物的设计提供了参考,为新药创制奠定了基础。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 缩略语
• 前言
• 研究现状
• 本课题的研究意义和研究内容
• 一 目标化合物的设计
• 1.1 药物设计的原理
• 1.1.1 基于配体的药物设计方法
• 1.1.2 基于受体结构的药物设计
• 1.1.3 基于药物作用机理的药物设计
• 1.2 本实验药物设计方法
• 1.2.1 Me Too药物
• 1.2.2 拼合原理
• 1.2.3 前药设计
• 1.2.4 生物电子等排
• 1.3 课题设计思想
• 二 目标化合物的合成
• 2.1 实验仪器
• 2.2 原料与试剂
• 2.3 合成方法
• 2.4 实验结果
• 2.4.1 关键中间体的合成
• 2.4.2 目标化合物的合成
• 2.5 讨论
• 2.5.1 有关反应物盐和游离碱的形式及其缚酸剂
• 2.5.2 氨基的保护及保护基的脱去
• 2.5.3 碳-碳双键的氧化反应
• 2.5.4 油状或液状有化合物的固体化
• 2.5.5 N-烃基化反应
• 三 抗血小板聚集实验
• 3.1 实验试剂与动物
• 3.2 实验仪器
• 3.3 实验方法
• 3.4 测试结果
• 3.5 生物活性结果讨论
• 结论
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况
• 附录
• 综述 抗血栓药物的研究进展
• 综述参考文献
• 致谢