论文摘要
水蛭素（HV）在治疗不稳定心绞痛方面比肝素具有优势，但是水蛭素可能引起严重的出血现象。为此，本研究通过在水蛭素的N末端添加凝血酶识别序列LGPR、FXa识别序列IEGR、凝血酶和FXa共同识别序列GVYAR、FXa和FXIa共同识别序列EPR、暂时封闭住水蛭素的抗凝活性，从而获得水蛭素的衍生物LGPR-HV、IEGR-HV、GVYAR-HV、EPR-HV，分别命名为TH、FH、GH、EH，这些水蛭素衍生物只在血栓部位由相应的凝血因子切割，释放出游离的水蛭素，进而只在血栓局部发挥抗凝功能，避免抗凝剂的系统性出血风险。通过大鼠电刺激颈总动脉血栓形成模型来评价各衍生物的抗动脉血栓效果，各衍生物在4mg／kg剂量的血管闭塞时间（TTO）与2mg／kg水蛭素大体相当，同时各衍生物的凝血酶时间（TT）和部分凝血酶时间（APTT）也只有水蛭素的一半。在下腔静脉血栓形成模型中，各衍生物与水蛭素在0.5mg／kg剂量情况下具有相同的抗栓效果，并且各衍生物对TT和APTT没有影响。为了评价各衍生物的安全性，小鼠断尾出血模型被用来检测其出血时间，3mg／kg剂量的各衍生物对出血时间没有显著影响，6mg／kg的各衍生物的出血时间也只有1.5mg／kgHV的一半。总之，各衍生物在有效的剂量范围内避免了出血副作用的产生，并且在相同出血情况下可以达到比HV更好的抗栓效果。