2，6-二（氨基苯亚甲基）环烷酮类化合物的合成及抗肿瘤活性研究

论文摘要

目前临床上常用的抗肿瘤药物约80余种,根据其来源和作用机制可分为抗代谢药物、放射增敏剂、激素类药物、免疫调节剂、纺锤体有丝分裂抑制剂以及DNA靶向药物等类型。其中DNA靶向药物一般又分为烷化剂、DNA沟区结合剂及其嵌入剂。DNA嵌入剂的主要作用机制是引起基因移码突变,使复制DNA链上增添或缺失碱基,造成遗传密码转录和翻译错误,从而表现出抗肿瘤的活性。例如,蒽环类药物就是典型的DNA嵌入剂,而吖啶类化合物为蒽的氮杂衍生物,相当于蒽的10位的碳原子被氮原子所取代。因此,这些化合物也属于DNA嵌入剂。在9-氨基吖啶的衍生物研究中,发现安吖啶、4-（9-氨基吖啶）甲基苯胺等化合物均显示出较好的抗肿瘤活性,其中安吖啶已用于临床治疗。二氨基吖啶（普罗黄素）的衍生物1′,1″-（吖啶-3,6-二烃基）-3′,3″-二烷基双脲通过嵌入DNA发挥其抗肿瘤作用。而2,6-二（氨基苯亚甲基）环烷酮类化合物与二氨基吖啶具有相似的构型,尚未见其药效方面的报道。另外,2,6-二（苯亚甲基）环己酮具有显著的抗肿瘤活性。为此,本文拟开展对2,6-二（氨基苯亚甲基）环烷酮类化合物的研究与开发,去寻找新型高效低毒的DNA靶向抗肿瘤新药,将具有十分重要的理论意义和实用价值。本文以芳香醛和环烷酮为原料,在离子液体[bmim][BF4]中通过三氯化铟催化制得2,6-二（硝基苯亚甲基）环烷酮类化合物,再经铁粉还原得到2,6-二（氨基苯亚甲基）环烷酮类化合物。其中考察了反应条件、产物的产率和纯度等因素。此合成路线具有操作方便、条件温和、产品易于纯化等优点。共设计合成了九个2,6-二（氨基苯亚甲基）环烷酮类化合物,其中六个为新化合物。所合成的化合物结构均通过IR、MS、1H NMR和HRMS等确证。在体外抗肿瘤作用试验中,采用MTT方法评价了其中六个2,6-二（氨基苯亚甲基）环烷酮类化合物对非实体瘤（人白血病细胞系K562）和实体瘤（人肺癌细胞系A549和人肝癌细胞系QGY-7701）的作用,实验结果显示:所试的2,6-二（氨基苯亚甲基）环烷酮类化合物均有较为显著的抗肿瘤活性。其中化合物2g（2,6-二（4-氨基苯亚甲基）-4-甲基环己酮）的活性最强,对K562、A549和QGY-7701细胞的IC50值分别为2.22μg/ml、6.67μg/ml、5.77μg/ml。经初步构效关系分析研究表明:在环烷酮的4位上引入供电子基团如-CH3时可以明显增强化合物的抗肿瘤活性,在苯环上引入具有吸电子诱导效应的卤素原子如-Cl时普遍降低了抗肿瘤活性。

论文目录

• 符号说明
• 中文摘要
• 英文摘要
• 论文正文：2,6-二（氨基苯亚甲基）环烷酮类化合物的合成及抗肿瘤活性研究
• 前言
• 第一部分 2,6-二（氨基苯亚甲基）环烷酮类化合物的设计及其合成路线选择
• 1 2,6-二（氨基苯亚甲基）环烷酮类化合物的设计
• 2 合成路线的选择
• 第二部分 2,6-二（氨基苯亚甲基）环烷酮类化合物的合成
• 1 实验材料与仪器
• 2 方法
• 3 结果
• 4 讨论
• 5 小结
• 第三部分 2,6-二（氨基基苯亚甲基）环烷酮类化合物的抗肿瘤活性研究
• 第一节 对非实体瘤的抗肿瘤活性研究
• 1 实验材料
• 2 方法
• 3 结果
• 4 讨论
• 第二节 对实体瘤的抗肿瘤活性研究
• 1 实验材料
• 2 方法
• 3 结果
• 4 讨论
• 第三节 小结
• 全文总结
• 参考文献
• 附图
• 文献综述
• 致谢
• 研究生学习期间的成果及发表的论文