论文题目: 文拉法辛等药物的手性分离与药物动力学研究
论文类型: 硕士论文
论文专业: 药物分析学
作者: 杨凌
导师: 郭兴杰
关键词: 手性分离,文拉法辛,福多司坦,手性固定相,药物动力学
文献来源: 沈阳药科大学
发表年度: 2005
论文摘要: 手性是生物体系的一个基本特征。手性药物对映体通过手性识别机制与体内内源性大分子物质结合，产生一系列生理生化反应，由于立体结合位点的不同而产生不同的药动学特征和药理学作用。手性药物的分离测定，对于研究药物的体内药动学过程，研究其药理和毒理作用机制以及质量控制都具有重要的意义。本文采用高效液相色谱手性固定相法分离了文拉法辛、布洛芬、曲美布汀、福多司坦四种手性药物，并研究了文拉法辛在动物体内的立体选择性药动学过程。 1．文拉法辛、布洛芬、曲美布汀的对映体分离方法研究 文拉法辛、布洛芬、曲美布汀在临床上均以消旋体的形式给药。为研究其手性分离方法，采用高效液相色谱法，使用α1-酸性糖蛋白手性固定相，通过考察有机改性剂的种类、浓度、流动相的pH值、缓冲溶液的浓度、流速等因素对对映体分离的影响，优化了色谱条件。文拉法辛等三种手性药物均在α1-酸性糖蛋白固定相上得到了完全分离。 2．福多司坦的右旋异构体检查方法研究 临床上使用左旋福多司坦作为祛痰剂，右旋体为杂质需控制其含量。福多司坦由于其特殊的分子结构，不能使用α1-酸性糖蛋白手性固定相进行对映体分离。本文用Chirobiotic T手性固定相分离了福多司坦对映体，并建立了福多司坦右旋体异构体的检查方法，该方法灵敏度高，重现性好，可用于原料药和制剂中右旋福多司坦的限量检查。 3．抗抑郁药文拉法辛在大鼠体内的药动学研究 建立一种简单、灵敏的高效液相色谱方法测定大鼠血浆中的文拉法辛，并对其药动学进行了研究。以替硝唑为内标，血浆样品碱化后，经液—液提取在C18反相色谱柱上进行分离，检测波长为230nm。文拉法辛的线性范围为0.156～20μg／mL，最低定量限为0.156μg／mL，日内精密度RSD为2.8％～5.2％，日间精密度RSD为4.2％～5.6％，准确度RE值为-2.7％～4.0％，该方法适用于大鼠体内药动学研究。大鼠灌胃给予单剂量文拉法辛120mg／kg后，测定血浆中文拉法辛浓度，得到的药动学参数表明，该药吸收迅速，平均达峰时为0.73h，平均峰浓度为12.3μg／mL，血药浓度—时间曲线下面积AUC0-t采用线性梯形法估算，平均值为44.3μg·h／mL，大鼠灌胃给药的药时过程符合二室模型。 4．大鼠血浆、脑组织中文拉法辛对映体的测定 采用非手性、手性色谱系统相结合的方法，建立了测定大鼠血浆和脑组织中文拉法辛对
论文目录:
中文摘要
英文摘要
第1章 前言
1.1 手性药物的研究概况
1.1.1 手性与药物
1.1.2 手性药物的药物动力学特征
1.1.3 手性药物的色谱分离方法
1.1.4 α_1-酸性糖蛋白手性固定相
1.2 抗抑郁药文拉法辛
第2章 α_1-酸性糖蛋白柱分离三种手性药物
2.1 药品与试剂
2.2 仪器与设备
2.3 布洛芬对映体的分离
2.3.1 色谱条件
2.3.2 有机改性剂种类对对映体分离的影响
2.3.3 流动相中甲醇含量对对映体分离的影响
2.3.4 流速对对映体分离的影响
2.3.5 流动相pH值对对映体分离的影响
2.3.6 手性柱的重复性
2.4 马来酸曲美布汀对映体的分离
2.4.1 色谱条件
2.4.2 醋酸铵缓冲液 PH值对对映体分离的影响
2.4.3 醋酸铵缓冲液浓度对分离的影响
2.4.4 流速对对映体分离的影响
2.4.5 柱温对对映体分离的影响
2.4.6 有机改性剂种类及比例对对映体分离的影响
2.4.7 对映体色谱峰的确认
2.5 文拉法辛对映体的分离
2.5.1 色谱条件
2.5.2 流动相pH值对分离的影响
2.5.3 有机改性剂的种类对保留的影响
2.5.4 醋酸铵缓冲液浓度对分离的影响
2.5.5 流动相中甲醇比例对分离度的影响
2.5.6 手性柱的重复性及精密度
2.6 讨论
第3章 福多司坦右旋异构体的检查方法研究
3.1 仪器与试药
3.1.1 仪器
3.1.2 试药
3.2 方法与结果
3.2.1 色谱条件与系统适用性试验
3.2.2 专属性试验
3.2.3 灵敏度试验
3.2.4 标准曲线和线性范围
3.2.5 精密度试验
3.2.6 测定方法及结果
3.3 讨论
3.3.1 色谱条件的选择
3.3.2 检测波长的选择
3.3.3 对映体纯度检查的必要性
第4章 文拉法辛在大鼠体内的药动学研究及其对映体的测定
4.1 药品与试剂
4.2 仪器与设备
4.3 实验动物
4.4 血浆样品分析方法
4.5 系统适用性试验
4.6 非手性色谱系统中文拉法辛分析方法的确证
4.6.1 方法专属性
4.6.2 标准曲线和线性范围
4.6.3 精密度和准确度
4.6.4 提取回收率
4.6.5 样品的稳定性
4.7 药物动力学实验
4.7.1 血浆样品的采集与处理
4.7.2 药动学实验结果
4.8 讨论
4.8.1 色谱条件的选择
4.8.2 血浆样品的预处理
4.8.3 文拉法辛在大鼠体内的药物动力学
4.8.4 文拉法辛在大鼠体内的药物动力学的立体选择性
第5章 大鼠脑组织中文拉法辛及其对映体的测定
5.1 药品与试剂
5.2 仪器与设备
5.3 实验动物
5.4 脑组织样品分析方法
5.5 系统适用性试验
5.6 非手性色谱系统中文拉法辛分析方法的确证
5.6.1 方法专属性
5.6.2 标准曲线和线性范围
5.6.3 精密度和准确度
5.6.4 提取回收率
5.6.5 样品的稳定性
5.7 大鼠脑组织中文拉法辛的含量测定
5.7.1 脑组织样品的采集与处理
5.7.2 大鼠脑组织中文拉法辛的含量测定结果
5.8 讨论
5.8.1 脑组织样品的处理方法
5.8.2 脑组织中 S-文拉法辛和 R--文拉法辛含量的变化
第6章 结论
参考文献
致谢
硕士在读期间发表论文情况
发布时间: 2006-11-27
参考文献
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