可注射型壳聚糖温敏水凝胶负载利福平微球的研究

论文摘要

目的：1.制备利福平（rifampicin, RFP）缓释微球。2.制备壳聚糖-β甘油磷酸钠（C-GP）温敏型水凝胶。3.制备可注射型壳聚糖-β甘油磷酸钠温敏型水凝胶作为载体负载利福平PLGA微球。4.对利福平微球及温敏水凝胶负载的利福平微球制剂进行体外释药试验。方法：1.本文选用了一线抗结核药物利福平为所研究的药物,乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为载体材料,采用了乳化-溶剂挥发法制备利福平微球。同时,运用了紫外分光光度法测定利福平微球制剂的载药量和包封率。单因素的考察方面,以载药量、包封率为评价指标。由于理论载药量的差异,仅以包封率为主要指标,用正交设计筛选出了最优的工艺。2.温敏水凝胶选用壳聚糖和β-甘油磷酸钠制备,综合考虑其胶凝时间及通针性,优选出温敏水凝胶的最优制备工艺。3.以利福平PLGA微球作为包埋物,考察不同的投入量对凝胶的影响,以确定可注射型壳聚糖-β甘油磷酸钠温敏型水凝胶作为载体所负载利福平PLGA微球的量。4.采用了高效液相色谱法测定利福平微球及温敏水凝胶负载的利福平微球制剂的体外释药；选用透析法,以pH为7.4的磷酸盐缓冲液加1%十二烷基硫酸钠为释放介质进行制剂体外释放的测定。分析方法灵敏度高,重现性好。结果：1.通过正交试验优选出了最佳处方：利福平：PLGA=1:5 （w/w）,PLGA:二氯甲烷=1：20（w/v）；水相为2%（w/v）PVA水溶液,油相/水相比例为1：10（v/v）,搅拌速度为900rpm。用优选的处方制备三批利福平微球,电子显微镜下观察利福平微球形态圆整,统计其平均粒径为42.4238μm,载药量为17.73%,包封率为76.55%。2.通过搅拌制备的壳聚糖-β甘油磷酸钠温敏型水凝胶,综合其胶凝时间和通针性优选出制备处方为：脱乙酰度为90%的2%（w/v）壳聚糖溶液,质量体积浓度为5%的β-甘油磷酸钠溶液,搅拌得C-GP溶液,pH在7.12左右,37℃胶凝时间为3’46”。3.考察利福平微球投入量对凝胶的影响,确定2mL壳聚糖-β甘油磷酸钠温敏型水凝胶所负载的利福平PLGA微球的最大投入量为30mg。4.利福平PLGA微球及温敏水凝胶所负载的利福平微球制剂的体外释放实验,利福平PLGA微球在538h释放了27.50%；相同条件下,考察该温敏水凝胶负载利福平微球的体外释放,538h释放了48.3%。释放动力学模型拟合,均较符合Higuchi模型。结论：本文用乳酸-羟基乙酸共聚物制备的利福平微球以及可注射型壳聚糖-β甘油磷酸钠温敏水凝胶,目的在于将温敏水凝胶作为载体包埋利福平微球注射入关节,形成原位释放的新型缓释制剂,实现利福平治疗骨关节结核的缓释释药系统,其具有良好的缓释作用,且符合注射剂的要求。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 绪论
• 一 生物可降解缓释微球的研究进展
• 二 可注射水凝胶及其在药物释放中的应用
• 三 抗结核药缓释制剂的研究进展
• 四 立题依据及意义
• 第一章 利福平及其制剂分析方法的建立
• 1 材料与仪器
• 2 方法与结果
• 2.1 紫外-可见分光光度法的建立
• 2.1.1 测定波长的确定
• 2.1.2 标准曲线的绘制
• 2.1.3 利福平微球载药量和包封率的测定
• 2.1.4 精密度的测定
• 2.1.5 回收率实验
• 2.2 制剂体外释药分析方法的建立
• 2.2.1 高效液相色谱法的建立
• 2.2.2 体外释放方法的建立
• 3 讨论
• 第二章 利福平微球的制剂学研究
• 1 材料与仪器
• 2 方法与结果
• 2.1 利福平微球的质量评价指标
• 2.1.1 载药量和包封率的测定
• 2.1.2 微球形态和粒径及其分布的考察
• 2.2 微球的制备工艺
• 2.2.1 微球的制备工艺流程
• 2.2.2 微球制剂处方的选择
• 2.2.3 微球处方因素的考察
• 2.2.4 正交试验的设计
• 2.2.5 利福平微球处方与工艺的确定
• 2.2.6 微球的理化性质
• 3 讨论
• 第三章 壳聚糖-β甘油磷酸钠温敏水凝胶作为药物载体的制备
• 1 材料与仪器
• 2 实验方法
• 2.1 壳聚糖-β甘油磷酸钠温敏凝胶的制备
• 2.2 凝胶胶凝时间的测定
• 2.3 影响凝胶形成的因素
• 2.3.1 β-GP浓度的影响
• 2.3.2 壳聚糖浓度的影响
• 2.3.3 凝胶的处方确定
• 2.3.4 处方验证
• 3 载药凝胶的制备
• 3.1 载药凝胶的制备方法
• 3.2 凝胶的载药量考察
• 4 讨论
• 第四章 制剂的体外释药研究
• 1 材料与仪器
• 2 实验方法
• 3 实验结果与讨论
• 3.1 实验结果
• 3.2 释药动力学模型
• 4 讨论
• 参考文献
• 致谢