论文摘要
背景类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一种慢性侵蚀性多关节炎为主要表现的系统性自身免疫性疾病。改变病情抗风湿药（disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs）是治疗RA的重要策略,然而在DMARDs治疗过程中的一个重要现象是药物疗效逐渐减弱,细胞的耐药性起着重要的作用。耐药性研究在肿瘤和抗感染治疗中研究较多,在RA的治疗中是一个新的领域。其中研究较多的是P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）介导的多药耐药。我们通过10余年的临床及基础研究已证实周期特异性药物甲氨蝶呤（MTX）和周期非特异性药物环磷酰胺（CTX）有协同效应。为了从实践上升到科学理论的高度,我们从耐药分子P-糖蛋白（P-gp）的角度进行协同效应机制的研究,证实二者的联合是否克服耐药性。目的1.研究RA未接受治疗的患者和健康对照外周血淋巴细胞P-gp的表达差异;2.研究难治性RA患者和治疗缓解的患者外周血淋巴细胞P-gp的表达差异;3.探讨影响RA患者外周血淋巴细胞P-gp表达的疾病相关因素;4.初步探讨DMARDs周期联合治疗逆转RA患者外周血淋巴细胞P-gp的表达。方法本研究为横断面研究,共纳入RA患者42例,均符合1987年美国风湿病协会修订的RA分类标准。其中初治组15例,治疗组27例,根据4月内DAS28的动态变化情况,分为治疗缓解组12例和难治组15例,另选15名年龄、性别相匹配的健康对照。通过流式细胞仪测定RA各组和健康对照组外周血淋巴细胞P-gp的表达,其表达情况用平均荧光强度（RFI）值表示（部分结果用细胞阳性率表示）。我们将治疗组的27例患者按照使用DMARDs药物的治疗方案,分选出MTX或LEF单用药8例,MTX+LEF联合用药5例,MTX/LEF+CTX联合治疗14例,比较三组间RFI值。结果1.健康对照组和RA初治组外周血淋巴细胞P-gp表达RFI的平均值分别为2.0和2.9,RA初治组比健康对照组的RFI升高45%,差异有统计学意义（P <0.05）;2. RA初治组和治疗组的外周血淋巴细胞P-gp表达的RFI的中位数值分别为2.9和4.1,差异有统计学意义（P <0.05）;3. RA治疗缓解组和难治组外周血淋巴细胞P-gp表达的RFI值的平均值分别为3.5和5.0,难治组的RFI值较治疗缓解组升高42.9%（P =0.06）;4. RA患者外周血淋巴细胞P-gp的表达与性别、发病年龄、病程、RF阳性率均无相关性,与ESR及DAS28有相关性（P <0.05）;5.单用药组、MTX+LEF联合用药组、MTX/LEF+CTX联合用药组RA患者外周血淋巴细胞P-gp表达RFI的平均值分别为5.1、6.0、3.4,差别有统计学意义。两两比较,MXT/LEF+CTX组P-gp的表达低于单用MTX或LEF组,差异有统计学意义（P <0.05）。结论1. RA患者外周血淋巴细胞P-gp的表达和疾病活动平行,DMARDs疗效下降与其表达增加有关;2.联合用药较单用药减少P-gp的表达,MTX/LEF+CTX联合一定程度上逆转其表达。