免激光打孔法制备双层芯渗透泵片的研究

论文摘要

渗透泵片具有24h恒速释药、释药不受胃肠道生理环境影响和体内外相关性好等特点,是迄今为止最为理想的一种口服控释制剂。在各种类型渗透泵片中,双层芯渗透泵片由于引入了一个推动层,能用于难溶性药物的控制释放,并能更加接近恒速、更加完全地释放药物。但是,在现有双层芯渗透泵片制备过程中,一般需要使用带有药物层辨识功能的激光打孔机。国外生产的这种设备价格非常昂贵;国内虽然也研制过类似设备,但国产设备的打孔速度有待提高,可靠性尚需完善。激光打孔机是制约我国渗透泵片产业化发展的关键因素。本文以硝苯地平为模型药物,用带针冲头压片制得药物层带孔的双层片芯并对其包衣制备渗透泵片,免去了传统双层芯渗透泵片制备中的激光打孔过程。在大量预试验的基础上,选择影响药物释放的4个主要因素:A.药物层氯化钠用量:B.药物层聚乙烯吡咯烷酮（PVPk90）用量;C.推动层交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na）用量;D.推动层氯化钠用量。采用4因素3水平正交试验表优化处方并进行体外释放考察,以相似因子为评价指标筛选处方。优化得到最优处方为:硝苯地平:30.0 mg;药物层中氯化钠:60.0 mg;药物层中PVPk90.80.0mg;推动层中CCMC-Na:50.0 mg;推动层中氯化钠:50.0 mg:推动层中MCC:30.0 mg。本文还考察了包衣膜的厚度与增塑剂PEG400的用量、搅拌速率以及释放介质对渗透泵片体外释放的影响。结果表明,包衣膜的厚度和PEG400的用量是影响药物释放的重要因素。增加包衣膜中PEG400的用量可以显著增加包衣膜的通透性,加快水进入片芯的速率,从而加快药物的释放速率。故通过调节包衣膜中PEG400的用量,可以调节渗透泵片的释药速率。而包衣膜厚度的大小,影响水进入片芯的速率,从而影响药物的释放。自制的硝苯地平渗透泵片体外释药受搅拌速率及释放介质的影响小,在24小时内能以接近恒定的速率释放药物,达到了预期的控释效果。用先压制带孔片芯再进行包衣的方法,免去了双层芯渗透泵片制备过程中药物层辨识和激光打孔步骤,既简化制备工艺,又降低制备成本。对于渗透泵片新药的研发和工业化生产具有重要意义。以硝苯地平为模型药物,尝试用幂函数校正方程校正高效液相色谱数据的标准曲线并传统的线性校正进行比较验证其实用性。结果表明,随着测定浓度的逐渐降低,传统线性方程误差越来越大,线性校正方程不能良好的拟合宽浓度范围低浓度端的数据点。而幂函数校正方程y=axb在宽浓度范围内各数据点均能提供很好的拟合。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 符号说明
• 1 绪论
• 1.1 渗透泵片的发展过程
• 1.2 口服渗透泵片的分类
• 1.3 又层芯渗透泵片的发展现状
• 1.4 本文的研究内容
• 2 硝苯地平双层芯渗透泵片的制备
• 2.1 材料与仪器
• 2.1.1 材料
• 2.1.2 仪器与设备
• 2.2 体外分析方法的建立
• 2.2.1 色谱条件
• 2.2.2 辅料对于硝苯地平定量分析影响的考察
• 2.2.3 标准曲线的绘制
• 2.2.4 精密度试验
• 2.2.5 回收率试验
• 2.2.6 含量测定方法
• 2.2.7 释放度测定方法
• 2.3 硝苯地平双层芯渗透泵片的制备
• 2.3.1 辅料选择
• 2.3.1.1 膨胀剂
• 2.3.1.2 渗透压活性物质
• 2.3.1.3 助悬剂
• 2.3.1.4 包衣膜
• 2.3.2 片芯的制备
• 2.3.3 包衣
• 2.4 硝苯地平双层芯渗透泵片处方优化
• 2.5 硝苯地平双层芯渗透泵片体外释放考察
• 2.5.1 包衣材料中PEG水平对自制渗透泵片释药行为的影响
• 2.5.2 包衣膜厚度对自制滲透泵片释药行为的影响
• 2.5.3 释放介质对自制渗透泵片释药行为的影响
• 2.5.4 搅拌速率对自制渗透泵片释药行为的影响
• 2.6 结果与讨论
• 2.7 本章小结
• 3.高效液相色谱的幂函数校正方程
• 3.1 方法分析
• 3.2 材料与仪器
• 3.3 色谱条件
• 3.4 标准曲线的绘制
• 3.5 结果与讨论
• 3.6 本章小结
• 4 全文总结
• 参考文献
• 致谢