艾塞那肽在血糖控制欠佳的超重或肥胖T2DM患者中应用的临床研究

论文摘要

背景与目的2型糖尿病（T2DM）是一种慢性进展性疾病，随着病程延长，胰岛β细胞功能的逐渐减退，其表现在β细胞数量上不断减少。对于超重或肥胖2型糖尿病患者，多数又伴有胰岛素抵抗。因此，对于这一类人群患者来说，采取保护β细胞功能和减轻胰岛素抵抗的治疗方式可使患者获益更多。而很多研究证实：由肠粘膜L-细胞分泌的胰高血糖素样肽-1（GLP-1），可促进胰岛?细胞增殖和抑制胰岛?细胞凋亡以提升胰岛?细胞的质量和功能，从而增加胰岛素的分泌来实现对糖代谢的调节。它还可延迟胃排空及减少肠蠕动，激活下丘脑核团产生饱感，抑制食欲，引起体质量下降，从而改善胰岛素抵抗。基于GLP-1的上述特性及T2DM患者肠促胰岛素效应减弱，使GLP-1受体激动剂艾塞那肽能够应用于临床治疗2型糖尿病。多项关于艾塞那肽的临床药物试验表明：艾塞那肽与二甲双胍和/或磺脲类药物联用治疗T2DM患者，不仅可有效控制血糖和减轻体质量，同时可改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗。但这些试验的研究对象多为欧美人群，国内关于艾塞那肽联合其他降糖药物治疗超重或肥胖T2DM患者的临床研究尚未见报道，本研究选择二甲双胍联合其他降糖药物治疗后血糖控制欠佳的超重或肥胖T2DM患者，采用自身对照研究，在给予艾塞那肽联合二甲双胍，或加用促泌剂治疗16周后，评价其临床疗效及安全性。研究对象与方法本研究为单中心，开放性试验。招募受试者为2009年09月～2010年11月于广东省人民医院内分泌科门诊就诊的患者：（1）按1999年WHO T2DM诊断标准已明确诊断为T2DM；（2）使用二甲双胍（每日剂量≥500mg）联合其他降糖药物治疗达3个月以上；（3）FPG＞7.0mmol/L，或7.0%≤HBA1c≤10%；（4）超重或肥胖（根据2003年《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》以BMI≥24 kg/m2为超重，BMI≥28kg/m2为肥胖）；（5）愿意签署知情同意书者。所有患者入组后：其原治疗方案中的二甲双胍剂量不变，有促泌剂的予以保留，其他降糖药物停止使用。然后加用艾塞那肽（5ug/次，2次/日，皮下注射）治疗，4周后艾塞那肽增加剂量（10ug/次，2次/天，皮下注射）再治疗12周。每4周访视一次（两次访视中间进行电话回访），每次访视时均测量身高（H）、体质量（W）、血压（SBP/DBP），同时观察以下指标：（1）糖代谢指标（FPG、2h PPG、HbA1c）；（2）胰岛B细胞功能指标（胰岛素分泌指数HOMA-%B）；（3）胰岛素抵抗指标（BMI，BMI=W/H2、腰围Wt、胰岛素抵抗指数HOMA-IR）。入组时和试验终点均观察安全性指标包括：不良事件、低血糖事件、血淀粉酶（如患者诉腹痛等症状，加测血淀粉酶）、和肝肾功能（年龄≥65岁，或肝肾功能轻度不全的患者，每次访视时需监测肝肾功能）。如患者在治疗过程中出现血糖＜3.9mmol/l或症状性低血糖时进行方案调整：（1）治疗方案中有促泌剂的，先减促泌剂的剂量。（2）治疗方案中无促泌剂的，减二甲双胍剂量。在试验过程中，若连续3日空腹CBG＞6.1mmmol/L,或餐后CBG＞11.1mmol/L；或HbA1C上升；增加口服降糖药物的剂量或其他降糖药物者即视为违反研究方案，予以退出研究。原则上HBA1c＜7.0%为达标值，特殊情况下某些患者可个体化达标。统计分析采用SPSS16.0进行。符合正态分布的数据以均数±标准差（ X±S）表示；采用配对t检验或wilcoxon符号秩和检验进行数据比较分析；差值间的相关性采用Pearson或Spearman相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。结果本研究共入组22例。其中完成试验的有14例患者（男性10例，女性4例），退出试验者8例（1例出现不良事件，2例失访，5例患者违反研究方案）。⑴治疗16周后，与基线比较，HbA1c（6.99±0.83 VS 8.04±0.89）%下降，存在统计学差异（P＜0.05），下降幅度为（X [95%CI]）（-1.05[-1.36,-0.73] %）。2h PPG（8.40±2.63 VS 13.32±4.74）mmol/l下降，存在统计学差异（P＜0.05），下降幅度为（-4.92 [-8.07, -1.76]mmol/l）。FPG治疗前后无统计学差异（P＞0.05）。Pearson相关分析显示：治疗前后HbA1c差值和2h PPG差值呈正相关（r=0.024, P＞0.05）,但无统计学意义。⑵治疗结束时，分别将HOMA-%B、HbA1c与其入组治疗4周时相比：HbA1c（6.99±0.83 VS 7.50±0.86）%下降有统计学意义（P＜0.05），下降幅度为（-0.51 [-0.83, -0.1] %）。HOMA-%B（104.3±44.8 VS 86.9±30.2）升高有统计学意义（P＜0.05）。Spearman相关分析显示：HbA1c差值和HOMA-%B差值呈负相关（r= -0.655, P＜0.05）。⑶治疗终点时，BMI、Wt与基线相比，下降均有统计学意义（P＜0.05），下降幅度分别为（-1.78 [-2.33, -1.24] kg/m2）、（-5.0 [-6.9, -3.1] cm）。Spearman相关分析显示：治疗前后BMI差值和Wt差值呈正相关（r= 0.789, P＜0.05）。与治疗4周时相比，在本试验结束时，HOMA-IR下降有统计学意义（P＜0.05）。⑷研究终点时，血压、血淀粉酶及其它各项生化指标与入组时相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。入组研究的全部患者中最常见的不良事件为恶心（50%），一般为轻度至中度恶心；有2例患者出现头痛（9.0%）；1例出现低血糖（4.5%）。结论本研究中应用艾塞那肽联合二甲双胍，或加用促泌剂治疗超重或肥胖T2DM患者：⑴可明显降低2h PPG和HbA1c。⑵提高HOMA-%B，提示可能有改善胰岛?细胞功能的作用。⑶可降低BMI、Wt及HOMA-IR，提示可能在改善胰岛素抵抗方面具有作用。⑷最常见的不良事件是恶心，一般为轻度或中度恶心，可耐受。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 缩略词表
• 第1章 前言
• 第2章 研究目的
• 第3章 研究对象、材料与方法
• 3.1 研究对象
• 3.2 材料
• 3.3 研究方法
• 3.4 统计学处理
• 第4章 结果及附表
• 4.1 患者完成试验的情况
• 4.2 一般资料
• 4.3 血糖与 HbA1c
• 4.4 HOMA-%B 与 HbA1c
• 4.5 BMI、Wt 及 HOMA-IR
• 4.6 安全性和临床实验室发现
• 第5章 讨论
• 5.1 艾塞那肽对血糖和 HbA1c 的影响
• 5.2 艾塞那肽对胰岛β细胞功能的影响
• 5.3 艾塞那肽对胰岛素抵抗的影响
• 5.4 艾塞那肽的安全性及临床实验室发现
• 5.5 本研究存在的问题及不足之处
• 第6章 结论
• 参考文献
• 附录
• 综述
• 参考文献
• 致谢