小分子RNA及ESR1基因多态与三阴性乳腺癌易感性及预后的关联研究

论文摘要

背景和目的：三阴性乳腺癌（TNBC）,是一类较为常见、但治疗手段有限、预后较差的特殊类型肿瘤,同时也是一类多基因遗传性疾病。小分子RNA（microRNA、miRNA）是调控基因表达的重要分子,其在多种肿瘤中表达失控,可能是促进肿瘤发生的机制之一。由于miRNA遗传变异与ER、HER2等重要受体的表达相关,同时存在于雌激素受体α基因（ESR1）的单核苷酸多态（SNP）位点均可能在TNBC的发生与发展上起重要的作用,因此,本研究探讨了中国汉族人群中存在于miRNA基因序列的与调控乳腺癌重要受体相关的SNP位点及ESR1基因的SNP位点与TNBC患病风险及预后之间的关系,以期发现可用于易感人群筛查的分子标志物,从而为临床诊断及个体化治疗方案的选择提供依据。方法：我们根据NCBI和microRNA Base公共数据库信息,选择已知汉族人群中全部miRNA最小等位基因频率（MAF）>0.05的SNP位点,最终入选22条miRNA基因的23个位点,在乳腺癌病例（n=384）和对照（n=192）中进行了乳腺癌易感性的关联分析。在此基础上,针对性地研究了TNBC患病风险,重点选择出调控ER、HER2的miRNA基因的SNP及存在于ESR1基因的主要SNP位点,以非条件性logistic回归模型评估上述位点与TNBC风险的关联,应用Kaplan-Meier法分析其与TNBC预后的关系。最后结合我院自1999年1月至2007年12月收治的134例晚期TNBC患者的临床资料,回顾性研究其临床特点、生存状况及预后因素,并进一步分析了ESR1基因多态位点与晚期TNBC预后的关系。结果：本研究中22条miRNA基因的23个SNP位点与乳腺癌患病风险之间均未见明显相关性（P>0.05）。在针对TNBC发病风险的关联研究中,我们重点选择了调控ER、HER2的miRNA基因的4个SNP位点及ESR1基因的4个SNP位点,结果发现携带ESR1 rs3798759-GG基因型的人群患TNBC的风险降低（OR=0.8015,95%CI=0.4206-1.5272, p=0.0239）,提示携带ESR1 rs3798759-GG基因型可能是TNBC患病的保护性因素。在Ⅰ、Ⅱ期TNBC患者中,携带rs3798759-G等位基因型的患者5年DFS（41.9%）明显低于携带rs3798759-T等位基因型的患者（55.8%）（P=0.032）；5年OS（82.6%）亦低于携带rs3798759-T等位基因型的患者（94.1%）,但P值尚未达统计学显著性差异水平（P=0.082）。以上结果提示在Ⅰ、Ⅱ期TNBC中,携带rs3798759-G等位基因型的患者预后不良。最后,针对晚期TNBC:患者的临床资料的分析中,总结了TNBC出现复发转移后的特点及对治疗的反应和预后特征：大部分患者（72.7%）均在术后2年内出现局部复发或远处转移。最常见的远处转移部位是肺,51.7%患者同时出现2个部位以上的转移。晚期接受一线方案化疗（P=0.0001）以及一线化疗有效的患者（P=0.0108）中位生存时间显著延长。COX比例风险模型的结果显示,是否接受一线化疗以及一线化疗疗效是晚期TNBC患者独立的预后因素。在晚期TNBC中,携带ESR1 rs3798759-G等位基因型的患者在位OS为37.6月,明显低于携带rs3798759-T等位基因型的患者（75月）（P=0.019）。结论：存在于miRNA基因序列的SNP与中国大陆汉族女性乳腺癌患病风险之间目前未发现明显相关性。ESR1rs3798759-GG基因型可能是中国女性TNBC患病的保护性因素,并与TNBC预后密切相关,携带该SNP位点的患者在Ⅰ、Ⅱ期及晚期TNBC中分别显示较低的5年生存率和中位生存期。但是由于环境与遗传因素之间、各基因单核苷酸多态之间存在复杂的相互作用,且本研究病例数有限,因此仍需要进行大样本研究的分析和验证。

论文目录

• 表索引
• 图索引
• 中英文缩略词
• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一部分
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 第二部分
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 第三部分
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 文献综述
• 参考文献
• 致谢
• 个人简历