论文摘要
研究背景：阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）是一种以进行性认知功能障碍为主要表现的神经系统退行性疾病,其病理学特征是老年斑、神经原纤维缠结及神经元缺失。老年斑的主要成分是β淀粉样蛋白（β-amyloid protein,Aβ）。虽然AD的确切病因及具体机制还不明确,但广泛认可的Aβ假说认为,Aβ主要由β淀粉样蛋白前体蛋白（Aβprecursor protein, APP）水解而产生,在机体内因代谢障碍而沉积在海马、基底核等部位,从而启动了AD的发病过程,并在其发生、发展中起关键作用。许多研究认为Aβ1-42寡聚体是AD发病中的主要毒性形式,其比聚合态Aβ-42具有更高的神经毒性。本病认知缺陷的程度与脑内寡聚体的水平相关,而不是与总的淀粉样蛋白含量相关1。因此该实验同时使用Aβ1-42寡聚体和聚合态Aβ1-42来诱导大鼠的认知功能障碍,并观察两者之间对大鼠行为学影响程度的不同。近些年来,已建立了多种较公认的AD动物模型,然而现在还没有一种动物模型能够模拟AD患者所有的认知、行为、生化和组织病理学异常。使用微渗泵向侧脑室内持续灌注Aβ能够部分模拟AD的病理表现,并且较好地解决了使大量Aβ弥散性分布到脑内而不是在注射点局部聚集的问题,因而本实验采用侧脑室持续灌注Aβ1-42方法建立AD研究的动物模型。海风藤属胡椒科胡椒属植物,具有神经保护和抗炎作用。很多文献报道侧脑室持续灌注Aβ后可以导致大鼠行为学改变,但海风藤能否减轻这些改变尚不清楚,因此将研究海风藤是否能改善模型大鼠学习记忆功能作为本课题的立项出发点。通过侧脑室持续灌注Aβ142建立痴呆大鼠模型,采用水迷宫实验观察模型大鼠行为学改变以及海风藤对其影响,为阐明AD发生机制及寻找干预措施提供依据,具有重要的理论意义和潜在的实用价值。目的：探讨采用侧脑室持续灌注Aβ1-42方法致SD大鼠AD模型的建立；探讨Aβ1-42寡聚体与聚合态Aβ1-42对大鼠行为学不同程度的影响；探讨应用海风藤干预后大鼠行为学是否发生变化。方法：60只SD大鼠随机分为10组,采用微渗泵向左侧侧脑室持续灌注法制作动物模型。10组分别为：空白对照组（A组,不给于任何手术操作和干预）、假手术组（B组,只接受脑室内置管等手术操作,不给于药物）、聚合态Aβ组（C组,脑室内灌注聚合态Aβ+乙腈和三氟乙酸造模）、聚合态Aβ+海风藤提取物组（D组,脑室内灌注聚合态Aβ+乙腈和三氟乙酸）、聚合态Aβ+DMSO组（E组,脑室内灌注聚合态Aβ+乙腈和三氟乙酸）、乙腈和三氟乙酸组（F组,脑室内灌注乙腈和三氟乙酸,而不注射Aβ）、Aβ寡聚体组（G组,脑室内灌注Aβ寡聚体+HDL和HEPES造模）、Aβ寡聚体+海风藤提取物组（H组,脑室内灌注Aβ寡聚体+HDL和]HEPES）、Aβ寡聚体+DMSO组（Ⅰ组,脑室内灌注Aβ寡聚体+HDL和（?）IEPES）、HDL和HEPES组（J组,脑室内灌注HDL和（?）HEPES,而不注射Aβ寡聚体）。术后D组和H组大鼠每天腹腔注射10%海风藤提取物（含2.5%DMSO）,每100g体重1ml,E组和Ⅰ组大鼠每天腹腔注射2.5%DMSO,共5周。术后第31天起进行Morris（?）<迷宫实验,分为空间探索期和定向航行期。空间探索实验时记录逃避潜伏期,定向航行实验时录制实时视频,并分析计算穿越平台的次数,在平台所在象限经历的时间比率和路程比率。结果：（1）水迷宫实验空间探索期G组逃避潜伏期比C组延长（P<O.05）,C组潜伏期比F组延长（P<0.05）,G组潜伏期比J组延长（P<0.05）；D组比C组、E组逃避潜伏期缩短（P<0.05）；H组比G组、Ⅰ组逃避潜伏期缩短（P<0.05）；A组、B组、F组和J组之间逃避潜伏期无明显差别。（2）水迷宫实验定向航行期G组穿越平台的次数少于C组,时间比率和路程比率低于C组（P<0.05）；C组穿越平台的次数少于F组,时间比率和路径比率低于F组（P<0.05）；G组穿越平台的次数少于J组,时间比率和路程比率低于J组（P<0.05）；D组穿越平台的次数多于C组、E组,时间比率和路程比率高于C组、E组（P<0.05）；H组穿越平台的次数多于G组、Ⅰ组,时间比率和路程比率高于G；组、Ⅰ组（P<0.05）；A组、B组、F组和J组之间无明显差别。结论：向一侧侧脑室持续灌注Aβ1-42能建立AD动物模型；Aβ1-42寡聚体对大鼠行为学的影响较聚合态Aβ1-42对大鼠行为学的影响大；海风藤干预能部分改善Aβ1-42组大鼠的学习记忆能力。意义：本研究使用大脑立体定位技术通过微渗泵向SD大鼠左侧侧脑室持续灌注Aβ1-42寡聚体或者聚合态Aβ1-42,建立老年性痴呆动物模型,术后给予海风藤提取物进行干预,采用Morris水迷宫实验观察海风藤提取物对模型大鼠行为学的影响,为揭示AD发病机制和寻找有效的AD干预措施提供依据,具有重要的理论意义和潜在的应用价值。
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